朱元璋自1353年參加郭子興的紅巾軍，到1359年，已經擁有十萬兵力，成爲一股不可小視的力量。當然，這個時候的朱元璋地盤仍然很少，他東面和南面是元軍，東南是張士誠，西面是陳友諒，好在北面小明王、劉福通的紅巾軍牽制元軍。
縱觀朱元璋的稱王之路，有兩個硬骨頭不能不提，就是陳友諒和張士誠，解決掉他們倆之後，天下就如探囊取物般容易了。
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1360年，劉伯溫針對當時形勢，提出了避免兩線作戰，然後各個擊破的策略。朱元璋建立以應天爲中心的根據地時，長江上游有陳友諒，下游有張士誠，張士誠沒有多大雄心，陳友諒此時成了朱元璋最危險的敵人。
陳友諒先是殺了上級倪文俊，後來又殺了上級徐壽輝，自己稱帝，國號漢。他聯繫張士誠東西夾擊應天，平分朱元璋的地盤。
朱元璋召集衆人商量對策，劉伯溫認爲必須集中力量消滅陳友諒，雖然他勢力強大，但是他殺主自立，部衆離心，只要誘敵深入，伏兵擊之，不難戰勝。
朱元璋於是讓陳友諒的老朋友寫一封信，要陳攻擊應天，作內應。陳友諒率艦隊主力趕到應天，才知受騙中計，但爲時已晚，伏兵奮起攻擊，陳友諒大敗逃到九江。後來朱元璋乘勝追擊，佔領了陳友諒很多地盤。
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正在這時，張士誠乘人之危，進攻劉福通，朱元璋去解救。陳友諒認爲時機已到，率兵進攻朱元璋的侄子朱文正，1363年，朱元璋帶兵二十萬來救援，陳友諒迎戰朱元璋，在鄱陽湖展開決戰。鄱陽湖水戰進行了36天，朱元璋的小船靈活，採取火攻，最終取勝，陳友諒被亂箭射死。
1364年，朱元璋的目標就是張士誠了。
1365年，朱元璋開始進攻張士誠，一舉攻下通州、興化、鹽城、泰州、高郵、淮安、徐州、宿州、安豐諸州縣，1366年，杭州、湖州先後投降朱元璋，平江成爲孤城。朱元璋包圍平江，發動平江戰役，朱元璋築牆圍城，造三層的木塔樓，高過城牆，用弓弩、火銃向城內射擊，還用襄陽炮日夜轟擊，城內一片恐慌，張士誠幾次突圍都失敗了。
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朱元璋多次派人勸降，張士誠都拒絕，他死守平江，沒有糧盡後，就吃老鼠和枯草爲食，箭沒有了，就用屋瓦爲彈。直至1367年，朱元璋率軍攻入平江城，張士誠頑固展開巷戰，最後被俘，帶到應天后，朱元璋問話，他不搭理，別人問他，他破口大罵，朱元璋只好處死張士誠。
兩個硬骨頭啃下了，朱元璋開始北伐，先取山東，進兵河南，奪取潼關，進兵大都，元朝勢孤，不戰而勝，再西進山西、陝北、關中、甘肅，如風捲殘雲一般，迅速統一全國。北伐如此順利，恐怕連朱元璋本人都有點不習慣。
