在建安十三年(208年)，曹操平定北方後，開始將戰略重心南移，率軍南下，荊州牧劉表則在同年病逝，劉琮繼任荊州牧後，被蒯越、傅巽等人勸說投降曹操，導致駐守樊城的劉備無奈向南逃竄，投奔駐兵江夏的劉琦。雖然劉琮的投降使得荊州名義上已經歸曹操所有，但實際上除了南陽郡和南郡大部之外，曹操並未完全掌控荊州。此時的孫權決定起兵對抗曹操，並在赤壁之戰中擊敗了曹操，迫使其撤回長江北岸。曹操留下曹仁、徐晃在南郡(治所江陵)守衛，文聘守江夏、樂進守襄陽，滿寵則屯兵當陽。東吳方面繼續對曹軍展開攻擊，孫權親率大軍北攻合肥，圍攻了百餘天，未能成功。周瑜則率軍與曹仁在將領對峙交戰長達一年，最終成功迫走曹仁，成功佔據江陵。
劉備則上表請以劉琦爲荊州刺史，並以劉琦的名義南下荊州南部，武陵、長沙、桂陽、零陵四郡全部投降。劉琦雖是劉表之子，也有繼承荊州的資格，因此劉備以劉琦名義招降荊南四郡，也算名正言順。但就在劉備以劉琦名義拿下荊南四郡後，劉琦卻於同年離奇去世，荊南四郡落入劉備手中。有說法認爲劉備害死劉琦，但事實仍然未知。
赤壁之戰後，荊州七郡實際上被曹操、劉備、孫權共同瓜分。曹操佔據着南陽郡，孫權則佔據着南郡和江夏郡，荊南四郡則落入劉備手中。相較於此前的寄人籬下，劉備終於擁有了一片屬於自己的根基，成爲“赤壁之戰”中的最大贏家。
