據記載唐朝貞觀十年636年長安太極宮立政殿病逝。她死後與唐太宗合葬於昭陵。
長孫皇后的死因有多種說法。目前最廣爲人們所認同的一種說法是死於氣疾(“後素有氣疾”《新唐書》)。
值得一提的是，現在很多長孫同人小說中都把氣疾歸類於肺病，因爲“氣”字讓人很容易聯想到呼吸空氣。
但實際上，“氣”指的是中醫上對構成人體生命活動的基本無形要素的統稱，與五臟掛鉤，有肺氣、心氣、肝氣、脾氣、腎氣五種“氣”。這五種氣的疾病都應當被歸類爲氣疾的概念當中，而不應該狹隘地把氣疾理解成肺氣之病。
至於爲什麼會患上氣疾，我見過的分析有遺傳論、心病論、難產後遺症論三種。遺傳論其實就是說長孫皇后的家族基因中包含這種慢性疾病，遺傳論的支持者所列舉的證據有長孫皇后的母親高氏也是因病早逝(未查到相關史料)和長孫子女中長樂公主、晉陽公主的早逝。
心病論，說白了就是心力憔悴導致的身心俱疲。長孫其人命運坎坷，幼年被趕出家門，寄人籬下，嫁給李世民後又頻繁地爲李世民的大業奔波，武德年間多次周旋於李淵的寵妃之間只爲李世民爭取爭權鬥爭中的緩衝空間，貞觀年間又梳理後宮，保護忠良，勸解太宗等等。有人認爲在這種長年累月高強度的生活當中，長孫難以保養其身心的健康，進而患上氣疾。
產後遺症論這個比較容易理解。長孫皇后爲李世民產下三男四女，便是放眼整個中國歷史都是十分可觀的。婦女生產本就是一次氣血的大虧損，一部分人就此認爲，長孫產下衡陽公主(新城公主)後精氣神過於透支，難以恢復(長孫病故於產下新城公主後的下一年)。
當然其實不論哪個版本，都離不開長孫體弱多病這一個大前提。長孫也曾在《春遊曲》中吟唱“檐邊嫩柳學身輕”，足以見得長孫是屬於病西施類型的纖細美人，體質可能也相對較差。
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