劉備逝世後，諸葛亮擔心孫吳聽聞劉備死後會別有所圖，卻不知道該怎麼辦。此時，有一個人站了出來，一番言語後，諸葛亮決定讓他出使吳國，而他不負眾望，重新使吳蜀修好，孫權也對他大加讚賞。
這個人就是鄧芝，字伯苗，義陽新野人。
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劉備入主益州後，有一次碰到鄧芝，兩人聊了一會，劉備“大奇之”，升他為郫城令，後升為廣漢太守。在任期間，鄧芝清廉、嚴謹，把地方治理的不錯，於是入朝為尚書，從此鄧芝開始揚名天下。
鄧芝出使吳國，因為之前沒有什麼名氣，孫權狐疑不斷，並不立即見鄧芝。鄧芝上表稱此番來吳，不只是為了蜀國，孫權才見他。孫權對鄧芝説：“我原本是誠心要和蜀國結好的，但擔心蜀主年輕，不能自保，因此猶豫。”
鄧芝回答説：“吳蜀坐擁四州之地，大王您是英主，諸葛亮也是英傑，蜀國有重險阻隔，吳國有長江天險，兩國和好，退能鼎足而立，進可以圖取天下，大王若想委身於魏，魏國會要求吳太子前往為質，您若不遵從命令，魏國就會揮師討伐，我國也會與魏國聯盟，如此，江南之地便不再是大王所有了。”孫權沉思甚久，説：“你説得對啊!”便與魏斷絕關係，與蜀修好，派張温訪問蜀國。
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蜀國後來又派鄧芝訪吳孫權對鄧芝説：“天下太平的時候，由兩個君主統治不也很好嗎?”鄧芝回答説：“天無二日，地無二主。魏亡之後，大王還不能知道天命，那時兩國君主仁德，臣子盡忠，將士奮勇，爭戰才剛剛開始。”孫權大笑説：“您真的很真誠啊。”
延熙十二年，涪陵人殺死都尉反叛，鄧芝率軍前往征討，將其頭領斬首示眾，百姓得以安樂。
他是蜀漢中後期三大邊防名將之一，馬忠在南中(南)，鄧芝駐守永安(東)，王平在漢中(北)。
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鄧芝做了二十多年將軍，賞罰分明，做事果斷，體恤士卒，自己沒有多餘財產，他的妻子偶爾還會飢寒，死了之後，家無餘財。他性格剛直，不會掩飾情緒，士人都不願和他交往，他為人驕傲，對人也不夠尊重，只看重姜維。
鄧芝對蜀國最大的貢獻是使吳蜀修好，穩定了東吳，為諸葛亮的北伐奠定了基礎，而後帶兵平亂，算得上文武雙全的蜀漢英傑。
