儘管明帝國在永樂八年第一次遠征蒙古之役中大獲全勝，但由此得益的卻是瓦剌。瓦剌趁明帝國與韃靼兩強相爭，坐收漁翁之利，本就處於勢力上升期的它更加強大。本來一分爲三的瓦剌，被最好戰、實力最強的綽羅斯部首領馬哈木統一起來。
勢力膨脹的瓦剌首領馬哈木驕橫跋扈，在搞定了韃靼後，將利刃對準了南邊強大的明帝國。一時，明帝國的邊境再次變得危機重重。永樂十一年，開平侯郭亮等奏報，從瓦剌間諜口中得知，馬哈木率軍隊至原阿魯臺領地飲馬河，聲言襲擊阿魯臺，實際則是計劃南下攻擊明帝國。
面對馬哈木的挑釁，強悍好戰的朱棣再次被激怒，決計發動對瓦剌的遠征。這並非朱棣喪失理智，而是因爲馬哈木大有統一蒙古之勢，漠北均勢只有通過戰爭才能維持。但朱棣也並非戰爭狂人，沒有立刻發動大規模的征伐，而是在積極防禦的基礎上進行大戰前的調兵,一個月後，朱棣正式下達了親征詔：
瓦剌殘虜，既弒其主，又拘殺朝使，侵掠邊境，違天虐人，義所當伐。爾等秣馬厲兵，以俟大舉。作爾志奮爾勇，共成大功，毋或慢令以幹軍法。(《大明太宗文皇帝實錄·卷一百四十六》)
與上一次遠征不同，瓦剌遠比韃靼強大，瓦剌首領馬哈木的軍事能力也比阿魯臺和本雅失裏要高出一大截。馬哈木是綽羅斯部出身，綽羅斯部是瓦剌三部中軍事實力最強的一部，也最喜好征伐擴張，後來建立盛極一時的準噶爾汗國的噶爾丹就是綽羅斯部的後代。瓦剌三部經過馬哈木的統一，變得更爲強大。韃靼部以輕裝騎兵爲主，而瓦剌由於遠在明帝國西北，得以避開明帝國的鐵器武器貿易封鎖，向中亞購買了大量鐵器，組建了一支數量龐大的重裝騎兵隊。重裝騎兵古稱“具裝甲騎”，衝鋒能力和作戰效能都遠較輕裝騎兵爲高。具裝甲騎不僅身披重甲，連戰馬也覆蓋鎧甲。作戰時，重裝騎兵會手持3至4米的長槍，平伸向前，依靠戰馬快速奔跑的動能，發動雷霆萬鈞般的衝鋒。故而重裝騎兵在戰場上一般充當決定性的打擊力量。瓦剌重裝騎兵受帖木兒帝國軍隊的影響，着全身札甲，配合鎖子甲及部分佈面鐵甲，甚至還有一些板甲加強部件，如板札式腿甲、護臂甲和脛甲，其戰馬也披金屬鎧甲，有明顯的中亞突厥風格，裝備比一般蒙古裝束的重騎兵要精良。但蒙元時代的影響並未完全消失，瓦剌重裝騎兵的主要兵器是長矛，每個騎兵腰間還攜帶一柄短彎刀或一根狼牙棒。不僅如此，還有作爲前鋒的重型弓騎兵，他們往往在戰鬥中身先士卒，充當擊潰敵軍的角色。
一般認爲，明帝國在騎兵方面承襲蒙古人大規模輕騎兵集團作戰的戰術，明軍騎兵應該以輕裝騎兵爲主，但這並不意味着明帝國沒有重裝騎兵。事實上，明初經濟實力雄厚，使得大規模打造一支造價昂貴的重裝騎兵成爲現實。只不過，明帝國的北方邊防壓力主要來自以輕裝騎兵爲主的韃靼人，所以重裝騎兵在明軍中的比例的確要低於輕裝騎兵。明帝國初期的重裝騎兵繼承並發展了宋代重裝騎兵的鎧甲形制，負重可達20公斤，在裝備上與瓦剌沒有大的區別。由於明帝國重裝騎兵在戰場上亮相較少，此次明與瓦剌的戰爭，堪稱明蒙百年戰爭史上唯一一次雙方都大規模投入重裝騎兵的罕見交鋒。
永樂十二年(1414年)三月十七日，朱棣率明軍從北京出發。此次北征，明軍還是號稱50萬大軍，實際人數應該在10萬人上下。
有意思的是，爲了鍛鍊皇太孫朱瞻基，朱棣命其隨往從徵親歷戰陣。
與首次北征一樣，明軍在交戰前採取的是步步爲營、穩紮穩打的推土式前進。不同之處在於，朱棣沒有上次北征指點江山的興致，行軍全程充滿嚴肅的氣氛。這固然是馬哈木軍事素養高於阿魯臺的緣故;更重要的是，馬哈木跋扈囂張的氣焰是以“盛世名王”自居的朱棣無法容忍的，他只想儘快在戰場上擊敗瓦剌。
值得一提的是，由於瓦剌以重裝騎兵爲主，一般的箭鏃是刺不透厚厚的重型鎧甲的，只有火器的炮彈才能擊斃重裝騎兵，所以此次征戰神機營就顯得更爲重要了。
四月二十一日，明軍從清水源出發。皇太孫騎馬隨行，朱棣在馬上向他指點山川險易及將士之勤勞，並問他：“汝知吾所以爲此者乎?”皇太孫回答：“陛下豈爲圖其土地，利其資畜而勤遠略哉。顧此虜禽獸之性，雖施以天地大恩，不知感戴，暫服而遽叛，非獮剃之久，亦難制。昔禹之徵苗，文王之伐崇密，皆非得已矣。陛下尊居天位，享四海之奉，豈不自樂而仰勞?聖躬跋涉遠外者，無非欲驅除此虜於遐荒絕漠，今一騎不敢近塞下，使子孫臣民長享太平之福耳。”說罷下馬叩頭。朱棣嘆息道：“孫之語，吾之心也。”(《大明太宗文皇帝實錄·卷一百五十》)
自幼便聰穎非常的“好聖孫”朱瞻基，一語道出了朱棣征伐蒙古的終極目的並非想吞併蒙古，而是通過戰爭將蒙古勢力驅逐到漠北窮荒之地，使其不再對明帝國構成威脅，國家得以長治久安。
朱棣率大軍沿飲馬河倍道而進，六月四日抵達成吉思汗龍興之地雙泉海，即撒裏怯兒(今克魯倫河上游右岸噶老湖附近)。很快，明軍從擒獲的瓦剌間諜處得知，瓦剌首領馬哈木等駐軍在雙泉海西北方向的忽蘭忽失溫(今蒙古國烏蘭巴托東南)。朱棣聽後不禁大喜，決戰的時刻終於到了。
朱棣是一個天生的戰士，戰鬥的血液在他的胸中沸騰，他興奮地對將士們說：“朕固知虜不遠矣。”令諸軍厲兵秣馬以待。朱棣親率精銳重裝騎兵向忽蘭忽失溫急速奔襲。爲了鍛鍊皇太孫朱瞻基的尚武之風，朱棣專門撥500鐵騎予其作護衛，令其同行。
六月七日，明軍殺至忽蘭忽失溫。瓦剌首領馬哈木、太平、把禿孛羅攜傀儡大汗答裏巴正屯兵山上，“恭候”明軍多時。忽蘭忽失溫是馬哈木精心挑選的決戰地點，此時的他有足夠的信心戰勝明軍。就戰場態勢而言，馬哈木成功地將明軍引入決戰戰場。更何況，爲了與明軍的虎狼之師一決高下，馬哈木帶了瓦剌的全部家底，包括瓦剌最精銳的3萬重裝騎兵，並且每名騎兵還攜帶從馬三四匹，光是戰馬就不下10萬匹。
面對強敵佔據先機，朱棣毫無慌亂之感。他親自帶領直屬精銳鐵騎駐兵山巔，瞭望地形，有條不紊地作戰規劃。
朱棣望見瓦剌已兵分三路，便令數名重裝騎兵下山與之對陣。於是瓦剌騎兵皆奮力衝鋒，而馬哈木企圖趁重裝騎兵衝下山時的巨大聲勢一舉擊潰明軍。不過，朱棣對此早有準備，命安遠侯柳升領神機營應戰。
柳升指揮神機營連發槍炮射擊瓦剌鐵騎，密集的火力使前面衝鋒的瓦剌重裝騎兵紛紛中彈落馬，當場被擊斃的瓦剌鐵騎就達數百人，剩餘的瓦剌鐵騎很多因爲控制不住被銃聲驚嚇到的戰馬而跌落馬下，遭鐵蹄踐踏而死。很快，瓦剌前鋒已經有了潰敗的跡象。武安侯鄭亨立即率兵追擊，瓦剌也不甘示弱，立即進行反擊，鄭亨本人不幸被流矢擊中，不得不暫時率軍後退。之後，成山侯王通等率兵攻擊瓦剌右部，瓦剌不爲所動。這時，都督朱崇、指揮呂興領神機營疊發神機銃炮，瓦剌鐵騎死者無算。
之後，豐城侯李彬、都督譚青、馬聚率兵攻擊瓦剌左部，而瓦剌鐵騎拼死抵抗，顯示出極其頑強的戰鬥力。雙方在重裝騎兵激烈的對衝砍殺中互有死傷，明軍中勇猛的蒙古籍軍官滿都更是力戰而死。
屯兵山上的朱棣遙望山下，明軍與瓦剌的交戰已經進入白熱化，尤其明軍在東線和西線的戰鬥更是處在合刃的關鍵時刻。於是朱棣身披重裝騎兵甲冑，親率數千直屬精銳重裝騎兵，從山巔直衝瓦剌主力中央。直屬精銳是明軍中的王牌部隊，是明軍重裝騎兵精銳中的精銳，分爲重型弓騎兵和重裝重甲的鐵甲騎兵，將士都是身經百戰的“老兵”，連配備的戰馬也是精挑細選。已在激戰中體力消耗殆盡的瓦剌鐵騎，突然遭到朱棣直屬精銳鐵騎這支生力軍的一記重拳，開始全線潰敗。明軍見瓦剌開始後退，士氣大振，立即全軍突擊，連步兵都開始投入戰鬥，“殺其王子十餘人，斬虜首數千級”，“盡收其牛羊駝馬十餘萬而歸”。馬哈木倉皇率剩餘瓦剌軍向西逃竄。明軍乘勝追擊，馬哈木只好率軍隊反擊，仍被明軍擊破。
明軍一直追擊到土剌河(今蒙古國中部圖拉河)，生擒瓦剌軍數十人，馬哈木、太平等脫身遠遁。此時已近黃昏，見明軍還未收兵，皇太孫朱瞻基遣騎兵四處偵查，得知瓦剌敗走。朱棣剛還軍帳中，皇太孫即入見，爺孫倆就是否繼續追擊展開討論。朱瞻基認爲經過白天的打擊，瓦剌早已被嚇破了膽，目前已經敗走，都沒有地方休整，必然不敢反擊，應當及時班師。朱棣竟然接受了皇太孫的建議。第二天，諸將請命追擊瓦剌殘餘，但被朱棣以“寇窮矣，何用遠追”爲由拒絕。
以明軍強大的實力，足以對瓦剌展開更爲深入的追擊，那麼朱棣爲何會主動放棄全殲瓦剌的良機呢?這可能是因爲朱棣對漠北的戰略一直是維持蒙古諸部勢力的平衡，只有如此，蒙古才能永遠保持分裂。忽蘭忽失溫大會戰後，瓦剌已經元氣大傷，如果徹底消滅瓦剌的話，東邊的韃靼會迅速填補瓦剌的空白，繼而統一蒙古。這是朱棣最不願意看到的。所以，保留一箇中衰的瓦剌對明帝國是有好處的。
就這樣，再次在漠北草原上取得大勝的朱棣，斬獲甚於前，頗有幾分得意，親自撰寫班師詔宣佈戰爭結果：
朕不得已，躬率六師討之。師至撒裏怯兒之地，賊逆戰，一鼓敗之，迫至土剌河，賊首答裏巴、馬哈木、太平、把禿孛羅不度智能，掃境而來，兵刃才交，摧枯拉朽，追奔逐北。獸獮禽戮，殺其名王以下數千人，餘虜宵遁，遂即日班師。
朱棣的確有理由爲此次遠征的戰果感到驕傲，忽蘭忽失溫大會戰是明帝國征伐蒙古諸部歷史上少有的具有決定性意義的戰役。可以肯定的是，在忽蘭忽失溫大戰中，明軍殲敵在1萬人以上，瓦剌方的傷亡應超過2萬人，可以說在此戰中瓦剌的3萬精銳幾乎損失殆盡。正如《衛拉特三大汗國及其後人》對瓦剌慘敗的總結，“衛拉特幾萬人戰死，幾乎是滅頂之災”。當然，明軍的傷亡也不小，一來瓦剌戰鬥力要比韃靼強;更重要的是，在重裝騎兵與重裝騎兵的正面對抗中，雙方都很難佔到便宜。
瓦剌在忽蘭忽失溫的慘敗，對其整個歷史具有深遠的影響。首先，在戰敗後的第二年，瓦剌三王——馬哈木、太平、把禿孛羅聯袂遣使嚮明廷謝罪。從此，自永樂十二年到正統十四年(1414—1449年)土木堡之變的35年間，瓦剌與明帝國基本和諧相處。其次，在綽羅斯部首領馬哈木喪失幾乎全部精銳後，原本就是勉強臣服的太平和把禿孛羅開始與馬哈木分庭抗禮，瓦剌又一分爲三，直到馬哈木之子脫歡再次統一瓦剌。最後，當稱霸蒙古的雄圖被朱棣無情地摧毀後，馬哈木只能將經略的目標轉向中亞。1416年，勢單力孤的馬哈木在裏海地區陣亡，一代梟雄就這樣黯然退出歷史舞臺。
朱棣第二次遠征蒙古得勝後，韃靼、瓦剌再次臣服於明帝國，明帝國作爲東亞宗主國的地位再次加強，漠北草原勢力又恢復均勢。永樂中期，暫時解除了北顧之憂的明帝國，達到了極盛期，帝國的版圖面積達一千多萬平方公里：東達庫頁島及外興安嶺;西至西域哈密，統治觸角深入青藏高原;北方邊界推進至漠南;南極今越南中部，西南諸土司幾乎囊括整個中南半島。“幅員之廣，遠邁漢唐。”
