動盪童年
享祿三年(1530年)一月二十一日，越後守護代長尾爲景的幼子上杉謙信誕生於春日山城。因爲當年是虎年，孩子被取名爲虎千代。成年後稱長尾景虎，上杉謙信四歲喪母，六歲時改名叫喜平二景虎。
天文五年(1536年)八月，長尾爲景進攻越中之前，預計到進程可能不會很順利，先將家督之位讓給了長子長尾晴景。按照室町時代武家的傳統習慣，沒有繼承權的幼子常常被送去出家。於是這一年虎千代受戒於春日山麓的林泉寺(長尾氏的菩提寺)名僧天室光育門下，學習禪與文武之道。十二月，長尾爲景在越中旃檀野與一向一揆作戰時中計敗死(另有1536年病死說、1542年病死說)。
長尾爲景一死，本來就不太平的越後國更加動盪，各地豪強佔據一方，各自爲政，儼然是個“小戰國”。敵對勢力甚至迫近春日山城。當時虎千代年僅七歲(按爲景1542年病故說則爲13歲)，穿着盔甲送爲景下葬，國內的混亂可見一斑。
脫穎而出
天文十二年(1543年)八月十五日，虎千代元服，取名景虎。九月，長尾景虎受長尾晴景之命，以古志郡司身份從春日山城啓行，先到三條城，再到栃尾城。(櫪尾是中越後的名城，也是守備春日山城的重要門戶)，其目的是討平中郡(なかごおり)的反守護代勢力，確保長尾家在越後中部的領地;並壓制下越(しもごおり)的揚北衆。
越後守護上杉定實沒有子嗣，於是決定從陸奧國迎接外曾孫時宗丸到越後，作爲養子和繼承人。時宗丸乃是陸奧守護伊達稙宗的兒子，伊達稙宗子嗣衆多，慣於通過送子出繼來控制別國，不過越後乃是大國，時宗丸即便當上越後守護，也終究難以使伊達家的勢力深入北陸地區，說不定反而會成爲爭奪稙宗繼承人伊達晴宗一門總領權的強大對手，他不但堅決反對父親的決定，還在勸說無效後掀起反旗，這就是席捲整個陸奧地區的大動亂——“天文之亂”。而就越後國來說，在是否迎立伊達時宗丸爲守護繼承人的問題上也引發了激烈的爭論，因爲時宗丸的母親乃是揚北衆中條藤資的妹妹，中條藤資大力慫恿，揚北衆其餘勢力怕中條家因此會逐步坐大，威脅到自己的利益，所以一致表示反對。長尾晴景站在反對一方，越後國內戰亂又起。
繼承越後守護代的長尾晴景，比長尾景虎年長十八歲，從小調皮搗蛋，甚至行爲有時比織田信長更過，衆人都爲之頭疼，但長尾爲景生前最疼愛。然而，長尾晴景體質虛弱，沒有作爲武將的統領之才，被國內的其它勢力所輕視。一開始，附近的豪族們根本沒把這個小毛孩子放在眼裏。但長尾景虎到城後，得到母親家的古志長尾氏和栃尾城代本莊實乃等人的援助，多次擊退敵對勢力的來犯，並很快將安田長秀、北條高廣、小河長資等豪族收伏於帳下。在栃尾城的一系列作戰是謙信最初的戰爭經歷。天文十四、十五年(1545—1546年)，守護上杉家的老臣黑田秀忠兩度佔據黑瀧城謀反，長尾景虎代兄長長尾晴景率兵平叛，脫穎而出，最後依守護上杉定實之命消滅了黑田一族。
奪取家督
長尾景虎的聲望日隆，國中漸漸有了改立長尾景虎爲守護代的苗頭，這是長尾晴景始料未及的。心生不安的長尾晴景着力壓制兄弟的功勳。就這樣，守護代長尾家一分爲二，越後也隨之一分爲二，正因守護繼嗣問題和晴景嚴重對立的中條藤資趁機擁立長尾景虎爲新的守護代，本莊實乃、大熊朝秀、直江實綱、山吉行盛、古志長尾家的長尾景信等也都羣起響應。
終於，難以容忍的長尾晴景聯合長尾政景(上田長尾氏)、黑川清實等人，打出了討伐自己弟弟長尾景虎的旗號。內戰中，長尾景虎雖然兵少，卻以攻其不備之法大敗長尾晴景軍。爲了避免再起戰禍，守護上杉定實出面調停，達成和議：長尾晴景引退，長尾景虎作爲晴景的養子繼承家督和守護代職。天文十七年(1548年)十二月讓長尾景虎進駐春日山城，長尾晴景則體面地退往府內，和守護大人一起隱居去了。當時長尾景虎十九歲。
天文十九年(1550)二月二十六日，越後守護上杉定實病死。上杉定實沒有兒子，守護家絕了後，越後守護一職也就此空缺。兩天後，將軍足利義輝承認長尾景虎有白傘袋和毛氈鞍覆的使用權。這樣，長尾景虎實質的國主地位得到了認證。
統一越後
天文十九年(1550)十二月，一族的阪戶城主長尾政景(上田長尾家)不滿長尾景虎繼承家督，發動叛亂。不滿的原因是因長尾景虎變成了越後實際上的國主，推薦了長尾晴景的上杉政景的立場變得痛苦。然後長年與上田長尾家對立的古志長尾家卻因一直支持長尾景虎，增加了發言力。
天文二十年(1551年)一月，長尾景虎攻打長尾政景方的發智長芳(ほっちながよし)的居城板木城，獲得勝利。同年八月，包圍阪戶城，以此鎮壓了長尾政景方(阪戶城之戰)。投降的長尾政景因是長尾景虎的姐姐仙桃院的丈夫等被免死，反而成爲長尾景虎的重臣。鎮壓了長尾政景的叛亂後，越後國的內亂暫時平息，年輕的長尾景虎(22歲)統一了越後，越後長尾一族也實現了統一。另一方面，上田長尾家古志長尾家的敵對關係更加深重，後來的御館之亂中，上田長尾家支持政景的親生子上杉景勝，古志長尾家袒護了上杉景虎。結果，失敗的古志長尾家滅亡。天文二十一年(1552年)，長尾景虎被授予從五位下彈正少弼的官位。
龍爭虎鬥
天文二十一年(1551年)，關東管領上杉憲政被後北條氏所迫，離開居城平井逃往越後。因爲山內上杉家本是長尾氏世代主家，因此受到了隆重的歡迎和款待。上杉憲政提出，希望長尾景虎出兵關東，攻滅後北條氏，恢復關東的秩序，並且承諾事成以後即以上杉家名、關東管領之職，以及世傳的御旗、文書相贈。上杉憲政一直在春日山城吃了九年的客飯。他聯絡關東各地豪族，圍攻後北條氏的主城小田原，但遲遲不能攻克。
天文二十一年(1552年)，上野平井城的關東管領山內上杉憲政抵擋不住北條氏康的攻勢，逃到越後求助於謙信。這成爲上杉謙信後來十四次進軍關東的起因。次年(1553年)，信濃國守護小笠原長時、村上義清、高梨政賴等來越後泣訴，請上杉謙信幫助回覆被武田信玄佔領的信濃領地。以上杉謙信的性格，自無不允，當年八月就爆發了對武田氏的第一次川中島合戰。是役雖然只是小規模的接觸(雙方大名均未出戰)，卻介紹了上杉謙信和武田信玄這對宿敵的相識，對其後整個戰國形勢的發展也造成了不小的影響。當年九月，上杉謙信進京，爲此前接受彈正少弼，從五位下的官位向皇室獻禮。後奈良天皇授予上杉謙信天杯、御劍和“討伐對鄰國懷有野心之徒”的敕命。無疑，這等於給了上杉謙信攻擊武田、北條的名分。然而，與進京的成功同時而至的是巨大的花銷，圍繞着這些費用的徵收問題在家臣中出現了爭執。敏銳的武田信玄立即抓住了這一機會。
天文二十三年(1554年)十二月，越後刈羽郡北條城主北條高廣在武田信玄的煽動下自立，但三個月後就失敗投降了。北條高廣是鎌倉幕府的名臣大江廣元的後人，越後國人中的實力人物，平日自負武略不遜於上杉謙信，常懷異志。上杉謙信待高廣卻顯得極爲寬大，後來還讓他去上野廄橋城經略關東。十三年後的永祿十年(1567年)，高廣受北條氏康支持再度謀反。然而越後和相模同盟(越相同盟)時，上杉謙信又一次饒恕了高廣，依舊像從前那樣重用他。上杉謙信執政鬆散的主從關係由此亦可見一斑。
武田信玄幾乎沒有給上杉謙信喘息的機會。緊接着在弘治元年(1555年)七月，因爲締結了三國同盟而無後顧之憂的武田信玄大舉進兵川中島，上杉謙信亦駐軍於善光寺與之對抗。兩雄對峙了一百五十多天，各自滴水不漏，互無建樹。最後由今川義元出面調停，議和罷兵。第二次川中島會戰結束了。收兵回國後，上杉謙信面臨的是一場內亂，有力家臣間的領土紛爭不絕。上杉謙信被各種訴訟糾纏得心灰意冷，於弘治二年(1556)三月，在給自己的老師天室光育的信中留下了“功成名就，急流勇退”的話，宣告隱退，欲獨自一人前往高野山(或說比睿山)出家。這一突如其來的舉動晴天霹靂般地令家臣們大吃一驚，宇佐美定滿和長尾政景二人慌忙召集重臣商議，以“長尾景虎乃越後統合之中心，舍此無人可內服衆將，外御強敵”故，說服了中條藤資，驅逐了欲乘亂謀反的大熊長秀(朝秀)，極力懇請上杉謙信復出。上杉謙信趁機要求諸將提交聯合署名的起誓文書，並向春日山城送出人質。對此當然無人再敢表示異議。這一年上杉謙信二十七歲。
從越後逃亡的大熊長秀到甲斐國投靠了武田信玄，上杉、武田間的和約至此破裂。弘治三年(1557年)，武田軍進逼栃尾城，上杉謙信親率大軍迎戰。素來以戰法穩健著稱的武田信玄極力避免打硬仗，只是以先鋒部隊作了試探性的攻擊。武田信玄曾趁夜埋伏下騎兵五十和步兵三百，次日清晨故意放出三匹驚馬，意在誘使上杉軍奪馬而騷亂。上杉謙信任由三馬在陣前狂奔了許久，視若無睹。關於第三次川中島會戰的記載很不明確，大體上是沒有決戰就不了了之了。同年，關東管領上杉憲政再度逃到越後，將關東管領職、系圖、重寶等一起轉讓給了上杉謙信。爲此上杉謙信在永祿二年(1559年)第二次進京，由朝廷和將軍正式認許了這一繼承。時值正親町天皇新立，同樣賜予上杉謙信天杯和御劍。
關東出陣
永祿四年(1561年)3月，上杉謙信以關東管領的名義，集合了關東諸侯共計十一萬五千兵馬，討伐“逆臣”北條氏。北條氏康的居城小田原城被上杉軍圍困了一個半月，但絲毫沒有要陷落的跡象。同時，上杉謙信在陣中收到了北條的盟友武田趁虛進兵信濃的探報，無奈之下只得放棄攻取小田原的打算。
上杉謙信先順路去了鎌倉，在鶴岡八幡宮舉行了關東管領的正式就職儀式，接受上杉憲政的“上杉”姓和“政”字改名爲上杉政虎(同年十二月又受將軍足利義輝賜予一字而稱“輝虎”)。從鎌倉往越後的歸途中還攻取了北條方的武藏國的松山城。
慘敗臼井城
永祿七年(1564年)，上杉謙信率領八千大軍攻向下總，發動了臼井城之戰，以支援自第二次國府臺之戰後敗北的房總裏見氏。臼井城守將原胤貞、白井胤治堅守不屈，因而上杉謙信不能將臼井城攻克，北條氏政又派遣大和田砦的地方土豪松田康鄉前來支援，最終在兩股勢力的合力抵擋下，上杉謙信戰敗，返回越後。永祿九年(1566)，不甘心失敗的上杉謙信再度率領大軍攻打臼井城，臼井城守將原胤貞知會主家千葉胤富，千葉胤富親自率軍前來救援，最終令上杉謙信再度敗北而去。根據《戰國遺文》、《小田原市史》等書的記載，上杉軍在這次臼井城之戰中戰死和受傷人數加起來在五千人以上。永祿七年和永祿九年的兩次臼井城之戰，上杉謙信都慘敗而還，輸的非常慘烈。
因爲臼井城的戰敗，常陸小田氏、下總結城氏、下野宇都宮氏和小山氏、武藏忍成田氏、上野新田由良氏、下野皆川氏、上野小泉富岡氏、上野館林長尾氏、下總關宿樑田氏、森屋相馬氏、上總土氣酒井氏等之前依附於上杉謙信的關東豪族，見風使舵，全部投靠到了北條麾下。不僅如此，上杉家重臣、上野廄橋城主北條高廣也倒向了北條。隨着永祿九年武田信玄(1566年)攻落了上野箕輪城，永祿十年(1567年)白井長尾、總社長尾的沒落，上杉家在關東的勢力圈急劇縮水，只剩下了武藏羽生城、桐生佐野氏、下野佐野氏等有限幾家，與當初上杉軍剛殺入關東的威勢是不可同日而語。天正二年(1574年)時，北條氏政攻打親上杉方的關宿城，上杉謙信雖親自救援，卻遭北條軍擊敗，不但關宿城投降北條家，連羽生城也遭到北條家攻陷。在關東反反覆覆的爭紛又持續了好幾年，各方都沒有什麼大進展。永祿十年(1567年)，武田信玄開始把矛頭轉向昔日的盟友今川氏，而三國同盟的另一端北條則站到了今川一邊。爲了一起對付武田氏，北條氏康甚至與長年敵對的上杉謙信和好並結成短暫的越相同盟，因此獲得北條家讓渡部份上野領地。
血戰川中島
上杉謙信和武田信玄的決定性大會戰，是在永祿四年(1561年)夏的第四次川中島會戰。上杉謙信駐軍妻女山，與海津城的武田信玄對峙了十日，雙方都有些一反常態：上杉謙信雖然兵力只有信玄的三分之二，且已近缺糧，卻還是打打小鼓，哼着謠曲《八島》，悠閒地過着每一天;武田信玄在優勢兵力下采用了軍師山本勘助的建議，由高阪昌信、馬場信房、真田幸隆等率一萬兩千人的奇襲隊夜襲妻女山，武田信玄本陣八千人則守候于山前的八幡原(“啄木鳥戰法”)。
然而，上杉謙信可不是樹中的蟲。九月九日傍晚，在慶祝了重陽佳節後，上杉謙信照例在山頭遙望海津城，發現武田軍的炊煙比平時濃密，從而預感到了武田的行動。九月十日天明，決戰的時刻到來，原來意圖守候伏擊的武田本陣遭受了幾乎上杉全軍的突擊。造成武田信繁(信玄之弟)在內的武田家多名重要將領戰死。據史書《甲陽軍鑑》記載，當時有一位頭纏白絹、只露出雙眼的越後武士，騎馬突入武田中軍，揮刀直砍坐在折凳上的指揮者。近侍二十餘人前來救主，原虎胤挺槍刺傷越後武士的馬屁股，馬傷而載着武士逃去。據史書《上杉年譜》中講述，這位武士是上杉謙信的“影武士”(爲迷惑敵人而使用的主將替身)荒川伊豆守，史書《北越軍記》中記載遭突襲的也是信玄的影武士，但民間傳說依然將其描繪成這是上杉謙信與武田信玄的單挑。陷於苦戰的武田本陣因武田奇襲大軍的及時來援而形勢急轉，上杉軍陷入劣勢，傷亡慘重，最後往善光寺撤退。後來豐臣秀吉評說道：“卯時至辰時上杉勝勢，辰時至巳時武田勝勢”。是役乃少見的惡戰，雙方均死傷無數，戰後雙方均一直迴避與彼此的正面對決。
三年後的第五次川中島會戰其實並未交鋒，雙方相持六十餘日，武田與上杉在信濃的拉鋸就這樣結束了。信濃人口衆多、資源豐富，又沒有統一的勢力，自然成爲武田擴張領地的突破口;而對於上杉來說，撇開道義上的原因，信濃也是越後聯絡關東的通道之一，更是保護越後安全的屏障。兩雄的爭奪在所難免。但是，正因爲上杉謙信與武田信玄棋逢對手，難解難分，二人把一生的過多時間耗費在信濃，錯過了進取天下的大好時機，從而使織田信長的成功省了不少力。
最後一次的川中島會戰，是在武田信玄進行西上作戰前夕的元龜三年(1572年)四月。上杉謙信率領八千大軍出兵信濃，在長沼城進行縱火後，佈陣在川中島。駐守信濃的武田勝賴部僅有八百餘人，聞訊前來迎戰。上杉謙信被晚生後輩勝賴的膽識所懾服，心生畏懼，竟不敢與其交戰，於是引兵退去。因爲匆忙撤退，其殿後部隊遭到勝賴部隊的追擊，死了不少人。元龜三月四月的川中島之戰，是爲上杉謙信生平最後一次出陣信濃，以其撤軍而宣告終結。
西征織田
武田信玄死後，上杉謙信與織田信長雖然還保持着表面上的友好，但決裂已只是時間問題。織田信長消滅室町幕府之舉使謙信認定織田信長是天下動亂的禍首，而被驅逐的將軍足利義昭也請求上杉謙信進京再興足利家。從越後進京的道路是順着北陸道，經越中、能登、加賀、越前至近畿。爲此，上杉謙信的軍鋒首先指向了越中和能登。越中、能登原本都是守護畠山氏的領國，但能登(畠山氏所在)的實權早已旁落入重臣遊佐氏、溫井氏、長氏、三宅氏等手中，形成所謂重臣合議體制。重臣之間明爭暗鬥，可是把畠山氏傀儡化卻是一致的。永祿九年(1566年)，欲奪回權力的畠山義續、畠山義綱父子被羣臣逐出了能登;繼承守護職的畠山義慶(義綱長子)還只是個娃娃，天正二年(1574年)也不明不白地死於變亂;其弟義隆上臺後兩年就病死(多半是被謀害);羣臣中勢力最大的長綱連索性扶立了一個年僅兩歲的幼兒爲主。能登實際上處於極度混亂的無主狀態。至於越中，更早已是豪族與一向宗勢力林立，其中不少以武田信玄爲後盾。武田信玄西進的同時，上杉謙信跟織田信長分別從東西攻打北陸一向宗，順利奪取了越中的大部分地區。
天正四年(1576年)，上杉謙信平定了越中最後的幾個據點，在要求讓畠山家送入上杉家的人質畠山義春回國繼位失敗後，上杉謙信發兵兩萬人攻打能登。但是上杉謙信在進兵途中，在加賀河北郡中條村·太田村遭到洲崎兵庫、龜田隼人、鈴木右京、鈴木出羽、林新六郎等土寇襲擊，不敵而敗北，戰死一千餘人，是爲上杉謙信一生當中最慘烈之敗戰。
上杉謙信休養整頓後，重新集結兵力，再度攻向能登，接連攻下熊木城、穴水城、甲山城和正院川尻城、富來城，進而包圍七尾城，但因爲北條氏政出兵上野而被迫撤軍，直到來年纔再度出兵包圍。七尾城中羣臣之首的長綱連與織田素有親交，一面閉城堅守，一面遣其弟長連龍向信長求援。九月，正在圍攻七尾城的上杉謙信接到了探報，以柴田勝家爲主帥的四萬織田大軍正計劃從加賀出陣前來支援能登畠山家。而當時七尾城內已發生了傳染病，許多士兵因而病死。十五日，倒向上杉方的遊佐續光、溫井景隆等發動叛亂，誅殺了長續連、長綱連父子及其一族，七尾城在困守四十餘日後陷落。根據第一手史料《長家家譜》等書的記載，織田軍在佈陣加賀水島時得知七尾城陷落，且長續連父子兵敗身亡後，認爲繼續救援七尾城已經毫無意義，於是撤軍而還，沒有和上杉軍發生交戰。而得知織田軍撤退的上杉軍則嘲笑織田軍的懦弱，在斬殺了織田軍留守的數十名閒雜人員後，進軍到越前丸岡，到民家放火後撤退回越後(江戶時代的野史中記載該戰爲手取川之戰，稱上杉謙信在加賀手取川大敗織田信長本人，斬首一千餘級。但其實這是江戶時代中晚期以後纔出現的稗官野史，並非是正史。)
弦裂曲終
天正六年(1578年)正月，上杉謙信下達了關東征討的總動員令，在後世的軍記物常說上杉謙信是待越後積雪溶化後進京與信長決戰，但根據歷代古案中上杉謙信和結城家的文書記載，上杉軍的動員應是進入關東無誤。然而，上杉謙信的生命也正隨着越後的積雪一起漸漸消逝。即將出陣前的三月九日，上杉謙信突然昏倒於廁所，並失去知覺。上杉謙信是戰國有名的酒豪，甚至騎在馬上也不忘飲酒(由此需要出現了專用的“馬上杯”)，因飲酒過量而造成腦溢血。
天正六年(1578年)三月十三日(公曆4月29日)，一代名將與世長辭，行年僅49歲(亦有傳言是被織田信長派人刺殺而死)。相傳留有辭世歌“四十九年一睡夢，一期榮華一杯酒;生不知死亦不知，歲月只是如夢中”(另有：極樂地獄之端必有光明，雲霧皆散心中唯有明月，四十九年繁華一夢，榮花一期酒一盅，一說)，法號爲“不識院殿真光謙信”，世稱“武尊公”、“霜臺公”。上杉謙信死後，上杉家內部發生御館之亂後由上杉景勝勝出繼承上杉家。
