嘉靖帝在位45年，是明朝實際統治時間最長的皇帝。在他執政的前二十年中頗有作爲，但在嘉靖二十一年之後日益腐化。嘉靖皇帝的後宮並不太平，他的三個皇后雖然尊榮加身，但都以悲劇收場。
第一任皇后：陳氏
孝潔肅皇后，陳氏，明世宗朱厚熜第一任皇后。1522年，陳氏經選美入宮，九月冊立爲皇后。
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嘉靖七年十月的一天，世宗與陳皇后在後宮同座，張妃和文妃來獻茶，嘉靖皇帝盯着眼前的兩個妃子目不轉睛。懷着身孕的陳皇后看到這一幕，很生氣，於是把茶杯摔碎，霍然站起。明世宗勃然大怒，大發雷霆。陳皇后因受到驚嚇流產，因此病死，她當時只有21歲。
陳皇后死後，明世宗還在氣頭上，他下令喪禮降等，諡“悼靈”，葬天壽山襖兒峪。1536年，禮部尚書夏言上奏說：“先皇后正位中宮，母儀天下七歲，夭崩諡悼，雖侔古法，而靈義有六，類非美稱，請下翰林更諡”。“靈”並不是美稱，所以夏言上奏建議改諡，當時世宗的怒氣也沒了，於是改諡爲孝潔陳皇后。
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第二任皇后：張氏
1522年，姿色美麗，肌膚白皙，性情溫婉的張氏選美入宮，九月冊封爲順妃。陳皇后死後三個半月，嘉靖帝立張順妃爲皇后。
當時，嘉靖皇帝追古禮，下令皇后率嬪御在北郊親手喂蠶，後來，又命皇后率六宮聽講章聖《女訓》。嘉靖十三年正月初六，他廢掉張皇后，改居別宮，生活待遇自然是不能和之前比，張氏憂鬱憤恨，兩年之後就病死了，年約30歲。
張皇后被廢史書上沒有記載原因，但有一種說法認爲：張皇后與皇太后的關係很好，而嘉靖帝和皇太后的關係惡劣，皇太后請託張皇后爲其弟說情，張皇后因此觸怒嘉靖帝，因而被廢。
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第三任皇后：方氏
嘉靖帝繼位十多年一直沒有兒子，大學士張孚敬建議說：天子冊立皇后，應該同時建立六宮，三夫人，九嬪，二十七世婦、八十一御妻這樣才能廣爲儲嗣。皇帝按照張孚敬的建議，1531年，嘉靖把方氏連同鄭氏、王氏、閻氏、韋氏、沈氏、盧氏、沈氏、杜氏等九人同冊封爲嬪。冊封的場面也是聲勢浩大。1534年，張皇后被廢，方氏被立爲皇后，沈氏封爲宸妃，閻氏爲麗妃。比較特別的是這個方氏還是嘉靖皇帝的救命恩人。
1546年，發生了轟動一時的宮婢案，史上稱“壬寅宮變”。楊金英等十餘名宮女，因不滿明世宗暴行而趁其睡覺時，用繩子套在皇帝的頸部欲將其勒死，但因打繩結時，在匆忙中打了個死結沒有收緊，未能將皇帝當場勒死。其中一個膽小的宮女因害怕，報告給方皇后。方皇后急忙趕到，把繩子解開，皇帝才得救。
關於方皇后的死，有說法認爲是她是死於1548年的西宮大火。當烈焰吞食方皇后的宮寢時，有太監請嘉靖派人去營救皇后，可就在萬分緊急的時候，嘉靖竟然不發一語，讓方皇后被活活燒死。但也有說法認爲，“被燒死”只是野史傳聞，孝烈方皇后其實病死的。
