起源與建國
阿爾沙克一世在建立帕提亞帝國之前是伊朗民族古中亞部落帕尼的酋長，帕尼是遊牧民族聯盟大益(Dahae)的一員。帕尼人大多說東伊朗語，與同一時期帕提亞地區流行的西北伊朗語不同，帕提亞在亞洲西部伊朗高原的東北部，先後受到阿契美尼德王朝及塞琉古帝國的統治。帕尼部落征服了帕提亞後採納安息語作爲官方宮廷用語，隨着帝國征服了其他使用多種語言的地區，中古波斯語、亞拉姆語、希臘語、阿卡德語、粟特語及其他語言都成爲了常用的語言。
帕提亞帝國要追溯到前247年作爲建國年份的理由仍未明確。研究伊朗的學者阿德里安·大衛·休·比瓦爾(Adrian David Hugh Bivar)推斷那一年正是塞琉古帝國帕提亞總督安德拉戈拉斯叛變使塞琉古帝國失去帕提亞的時候，因此阿爾沙克一世“將他的年號追溯到”塞琉古帝國失去對帕提亞的控制權的時候。作者韋斯塔·薩克什·柯蒂斯稱阿爾沙克一世在那一年成爲帕尼部落的酋長。霍馬·卡圖贊和赫內·拉爾夫·加思韋特則指他在那一年征服了波斯，消除了塞琉古帝國的權力，但柯蒂斯及研究古波斯歷史的學者瑪麗亞·布羅修斯指出安德拉戈拉斯在前238年才被帕提亞帝國推翻。
誰是阿爾沙克一世的繼承者這個問題仍然未有準確的答案。比瓦爾和卡圖贊斷定是他的兄弟梯裏達底一世(Tiridates I)繼其位，然後由他的兒子阿爾沙克二世在前211年繼位。不過，柯蒂斯和布羅修斯認爲阿爾沙克二世直接繼承阿爾沙克一世，當中柯蒂斯稱阿爾沙克二世在前211年登基，而布羅修斯則指他是在前217年即位。比瓦爾堅稱米特里達梯一世執政的最後一年——前138年是“帕提亞帝國曆史上第一個可信的年號”。根據這些差異，比瓦爾列出了兩種截然不同的皇室年表，都得到史學家的接受。一些帕提亞帝國皇帝自稱爲阿契美尼德王朝的後裔，這個說法曾得到錢幣學及文獻證據的證實，證據顯示阿契美尼德王朝及帕提亞帝國的統治者都罹患遺傳性的多發性神經纖維瘤病。
埃及托勒密三世(前246年～前222年在位)從西面入侵塞琉古帝國，阿爾沙克一世乘機在帕提亞和希爾卡尼亞鞏固統治。托勒密王國與塞琉古帝國爆發的第三次敘利亞戰爭也使狄奧多特一世叛離塞琉古帝國，在中亞及建立希臘～巴克特里亞王國。狄奧多特一世的繼承人狄奧多特二世與阿爾沙克一世結盟對抗塞琉古人，但塞琉古帝國的塞琉古二世(前246年～前225年在位)暫時性地將阿爾沙克一世驅離帕提亞，阿爾沙克一世被迫流亡到阿帕西亞卡埃(Apasiacae)遊牧民族，他在那裏過了一段時間後發動反擊，重奪帕提亞。塞琉古二世的繼承人安條克三世(前222年～前187年在位)忙於應付米底亞總督莫倫的叛亂而未能立刻回擊阿爾沙克一世。
前210年或前209年，安條克三世奪還帕提亞和巴克特里亞的作戰不果，他與阿爾達班一世訂立了和約。阿爾沙克二世得到塞琉古帝國承認爲皇帝，作爲交換，他要歸順安條克三世，並接受他的監督。隨着羅馬共和國的入侵加劇及在前190年的馬格尼西亞戰役戰敗，塞琉古人無力再幹預安息人。弗裏阿帕提烏斯(前185年～前170年在位)、阿爾沙克四世(前170年～前168年在位)和弗拉特斯一世(前168年～前165年在位)先後接管帕提亞帝國，弗拉特斯一世已在沒有塞琉古人的干預下統治安息。
擴張與鞏固
弗拉特斯一世將安息人的疆域拓展至亞歷山大之門(Gates of Alexander)以外，攻佔地理位置不明的阿帕梅亞雷吉安納(Apamea Ragiana)。在弗拉特斯一世的繼承人米特里達梯一世的統治下，帕提亞帝國的疆域擴張至最大，卡圖贊將之與阿契美尼德王朝的居魯士二世作出比較。
狄奧多特二世逝世後，帕提亞帝國與大夏王國(巴克特里亞王國)的關係轉差，米特里達梯一世攻佔了歐克拉提德斯一世(前170年～前145年在位)統治的大夏王國(巴克特里亞王國)轄下的兩個都區。米特里達梯一世將他的視線轉向塞琉古帝國，他在前148年或前147年入侵米底亞，並攻佔埃克巴坦那，這些地區已經因塞琉古帝國鎮壓總督提馬克斯的叛亂而變得不穩。帕提亞帝國接着征服了美索不達米亞的巴比倫尼亞，米特里達梯一世在前141年於美索不達米亞的塞琉西亞鑄造了一些硬幣，他又在這裏舉行了宣誓儀式，以示安息帝權的開始。當米特里達梯一世撤回到希爾卡尼亞的時候，他的軍隊已經征服了埃利邁利王國(Elymais)和查拉塞尼王國(Characene)，並攻佔了蘇薩。在這個時候，安息人已將他們的疆域向東擴展至南亞次大陸西北部。
赫卡通皮洛斯是帕提亞帝國第一個首都，但是米特里達梯一世在塞琉西亞、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉達特克爾特(尼薩)都建立了皇宮，帕提亞帝國歷代皇帝的陵墓也在這裏建造。埃克巴坦那是帕提亞帝國皇室的主要避暑山莊，而泰西封在直到戈塔爾澤斯一世(前90年～前80年在位)當政時期才成爲帝國的官方首都。據布羅修斯所述，泰西封是帕提亞帝國舉行加冕典禮的地方。
前142年，塞琉古帝國將軍狄奧多特·特里豐(Diodotus Tryphon)發動叛亂，使塞琉古人不能立刻對帕提亞帝國採取報復性的軍事行動。到前140年，塞琉古帝國皇帝德米特里二世對安息人控制的美索不達米亞地區發動反侵略，塞琉古帝國在初期取得了一些成果，但最終被擊敗，德米特里二世被俘，並被押至希爾卡尼亞。德米特里二世在那裏獲得上賓招待，米特里達梯一世更將他的女兒羅多古娜(Rhodogune)許配給德米特里二世。在米特里達梯一世統治末年人口達到580萬人。
德米特里二世的兄弟安條克七世(前138年～前129年在位)登基成爲塞琉古帝國皇帝，並迎娶了德米特里二世的妻子克婁巴特拉·西婭(Cleopatra Thea)。安條克七世擊敗了狄奧多特·特里豐，又在前130年發兵進攻由帕提亞帝國皇帝弗拉特斯二世(前132年～前128年在位)控制的美索不達米亞。帕提亞帝國安插在巴比倫尼亞的統治者在一次民變當中被殺，接着帕提亞帝國將領因達迪斯在大扎卜河沿岸被擊敗，使安條克七世得以征服巴比倫尼亞和攻佔蘇薩，他在蘇薩鑄造了一些硬幣。塞琉古帝國的軍隊進一步逼近米底亞，逼使安息人求和，安條克七世要求帕提亞帝國放棄其領土的控制權或者進獻大量錢財並釋放德米特里二世，否則拒絕和談。帕提亞帝國釋放了德米特里二世，並將他護送到敘利亞，但沒有答應塞琉古帝國的其他要求。安條克七世的軍隊耗盡了米底亞郊區的資源，激使當地人在前129年春季公然反抗安條克七世，安條克七世的軍隊試圖鎮壓叛亂，而帕提亞帝國則乘機肅清了該地區的敵軍，並殺死了安條克七世。帕提亞帝國將安條克七世屍首裝進了一個銀製的靈柩裏，並遣送到敘利亞，安條克七世的兒子塞琉古成爲了帕提亞帝國的親王，而安條克七世的一名女兒則被納入弗拉特斯二世的後宮裏。
安息人收復了西面的失地，東面卻有一支部族崛起。在前177年—176年/前162年，居於現今中國西北地區甘肅省的月氏被遊牧民族組成的匈奴逐出，月氏只得向西遷移到伊犁河谷，後在前138—前129年之間再次受到烏孫人驅逐，只得南下巴克特里亞，取代了當地的塞克人(Saka)，塞克人被迫往西遷移，入侵了帕提亞帝國東北邊疆地區，使米特里達梯一世在征服了美索不達米亞後回師希爾卡尼亞。
一些塞克人被徵召入伍，加入弗拉特斯二世的軍隊對抗安條克七世，但是部隊卻趕不上加入戰爭，弗拉特斯二世於是拒向這些塞克人發放軍資，導致塞克人叛變，弗拉特斯二世試圖以歸順帕提亞帝國的塞琉古人平定叛亂，但這些塞琉古人卻倒戈投向塞克人。弗拉特斯二世率軍親征時陣亡，羅馬史學家查士丁認爲他的繼承者阿爾達班一世(前128年～前124年在位)在東面與遊牧民族的戰爭裏也面對着相同的命運，他被吐火羅人所殺，比瓦爾認爲查士丁將吐火羅人和塞克人混爲一談。後來米特里達梯二世(前124～前90年在位)將被塞克人侵佔的土地收復。
塞琉古帝國棄守美索不達米亞，帕提亞帝國命令駐守在巴比倫尼亞的希墨羅斯進攻由許斯鮑希尼斯(Hyspaosines)統治的查拉塞尼王國，希墨羅斯戰敗，巴比倫尼亞在前127年反遭許斯鮑希尼斯入侵，塞琉西亞被攻陷。前122年，米特里達梯二世迫使許斯鮑希尼斯撤退巴比倫尼亞，查拉塞尼王國成爲帕提亞帝國的附庸國。前113年，米特里達梯二世進一步向西擴張，攻佔杜拉～歐羅普斯，並捲入了與亞美尼亞王國的戰爭。米特里達梯二世的軍隊在前97年擊敗亞美尼亞王國，廢黜了亞美尼亞王國國王阿爾塔瓦斯德斯一世(Artavasdes I)，並將他的兒子提格蘭作爲人質帶走，他在後來成爲提格蘭二世。
控制當今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陸西北部的印度—帕提亞王國在前1世紀與帕提亞帝國建立同盟關係。比瓦爾認爲這兩個國家在政治上互相視爲平等。希臘哲學家阿波羅尼厄斯在42年拜訪帕提亞帝國的瓦爾達內斯一世(40年～47年在位)，瓦爾達內斯一世派出車隊護送他到印度—帕提亞王國。阿波羅尼厄斯抵達印度—帕提亞王國首都塔克西拉，車隊領袖將瓦爾達內斯一世可能以安息語所寫的信函內容傳達給印度的官員，阿波羅尼厄斯得以獲上賓招待。
繼中國漢武帝(前141年～前87年在位)在前138年～前129年派遣張騫出使中亞後，漢朝再在前121年遣使張騫拜訪米特里達梯二世。漢朝使者與帕提亞帝國通過中亞的絲綢之路建立了正式的貿易關係，但兩者沒有訂立軍事同盟對抗匈奴帝國。帕提亞帝國向進行絲綢貿易的過境歐亞商旅抽稅而致富，絲綢是羅馬人入口的商品當中最昂貴的產品。從中國入口的珍珠也是高價的商品，中國人則購買帕提亞帝國的香料、香水及水果。帕提亞帝國以奇特的動物當作禮物送給漢朝宮廷，帕科羅斯二世(Pacorus II)在87年將獅子和瞪羚送給漢章帝(75年～88年在位)。除了絲綢之外，羅馬商人購買印度的鐵、香料及皮毛，穿越帕提亞帝國的商旅將西亞及羅馬的貴重玻璃器皿帶到中國。
亞美尼亞
印度西北部的大月氏所建立的貴霜帝國保障了帕提亞帝國東部的安全，因此帕提亞帝國自公元前1世紀中開始致力於對抗西部的羅馬，拱衛西部疆域的安全。米特里達梯二世征服了亞美尼亞的一年後，來自奇裏乞亞的羅馬資深執政官盧基烏斯·科爾內利烏斯·蘇拉與帕提亞帝國使節歐洛巴佐(Orobazus)於幼發拉底河會晤，雙方同意以幼發拉底河爲羅馬與安息的國界，但是作者羅絲·瑪麗·謝爾登認爲蘇拉的權力只侷限於將談判條件傳達給羅馬當局。
在達成了協議後，帕提亞帝國仍發兵敘利亞，討伐部落領袖勞迪絲及其塞琉古盟友安條克十世(前95年～前92年在位)，安條克十世戰死。末代塞琉古帝國皇帝之一的德米特里三世(Demetrius III)派遣軍隊圍攻庇哩亞(今阿勒頗)，帕提亞帝國派出援軍馳援，結果德米特里三世被擊敗。
繼米特里達梯二世之後，戈塔爾澤斯一世及奧羅德斯一世分別管治巴比倫尼亞及帕提亞，這種分離的君主體制削弱了帕提亞帝國，使亞美尼亞的提格蘭二世吞併了美索不達米亞西部，這個地區在薩納特魯斯(Sanatruces)統治時期才得以收復。第三次米特拉達梯戰爭爆發後，提格蘭二世的盟友本都王國國王米特里達梯六世請求帕提亞帝國支援以對抗羅馬人，薩納特魯斯拒絕了他。羅馬軍官盧庫盧斯(Lucullus)在前69年進攻亞美尼亞首都提格雷諾塞塔(Tigranocerta)，米特里達梯六世及提格蘭二世向帕提亞帝國弗拉特斯三世(Phraates III，前71年～前58年在位)求援，弗拉特斯三世同樣不予理會。提格雷諾塞塔陷落後，弗拉特斯三世與盧庫盧斯重申幼發拉底河是兩國的國界。
弗拉特斯三世被兒子奧羅德斯二世和米特里達梯三世暗殺，奧羅德斯二世轉而對付米特里達梯三世，米特里達梯三世由米底亞逃亡到羅馬控制的敘利亞，羅馬的敘利亞總督奧盧斯·加比尼烏斯率軍抵達幼發拉底河支援米特里達梯三世，但他在不久後便掉頭援助托勒密十二世(前53年～前34年在位)敉平埃及的動亂 Bivar(1983年)，第48～49頁 Brosius(2006年)，第94～95頁。米特里達梯三世失去了羅馬的幫助仍能征服巴比倫尼亞，並在塞琉西亞鑄造硬幣。前54年，奧羅德斯二世部下的將軍蘇雷納(Surena)收復塞琉西亞，將米特里達梯三世處死。
前三頭同盟之一的克拉蘇後來成爲了敘利亞總督，他在前53年入侵帕提亞，爲米特里達梯三世提供遲來的支援。正當他的軍隊抵達卡雷(今土耳其東南的哈蘭)的時候，奧羅德斯二世卻入侵亞美尼亞，阻止羅馬的盟友阿爾塔瓦茲德二世響應。奧羅德斯二世說服阿爾塔瓦茲德二世達成聯姻，奧羅德斯二世的兒子帕科羅斯一世迎娶了阿爾塔瓦茲德二世的姐妹。
蘇雷納率領騎兵迎擊克拉蘇，蘇雷納的軍隊以1,000名長矛騎兵、9,000名弓騎兵組成，他們在數量上不及四倍於他們的羅馬軍隊，克拉蘇率領的軍隊由七個羅馬軍團及包括高盧人和輕騎兵的預備軍組成。蘇雷納軍中的1,000頭駱駝帶備輜重，爲安息弓騎兵提供大量箭矢，他們採用“安息回馬箭”戰術，騎兵佯裝撤退，然後回身射擊敵人。這個戰術配合使用複合弓重創了克拉蘇的騎兵，20,000名羅馬戰士陣亡，約10,000人被俘，另外10,000人向西逃走，克拉蘇逃到亞美尼亞郊外。蘇雷納向克拉蘇提出進行談判，克拉蘇接受了這個提議，當他來到蘇雷納的軍營時，他部下一名初級軍官懷疑有詐，並與安息人爆發衝突，克拉蘇被殺。
卡雷戰役的失敗是羅馬史上最嚴重的一次軍事失利，相反帕提亞帝國的勝利刻畫出他們是羅馬難以應付的對手。蘇雷納在戰後帶同軍隊、戰俘及戰利品越過700公里抵達塞琉西亞舉行慶典。不久後，奧羅德斯二世猜忌蘇雷納對王位的野心，於是將他處死。
受到戰勝克拉蘇的刺激，安息人試圖征服羅馬控制的西亞地區，儲君帕科羅斯一世及其軍官奧薩凱在前51年突襲敘利亞及安條克，但他們最終被蓋烏斯·卡西烏斯·朗基努斯擊退，奧薩凱被伏兵所殺。羅馬執政官龐培與凱撒爲了爭奪權力而爆發戰爭，安息人支持龐培，甚至派遣軍隊參加前42年的腓立比戰役。前40年，效忠凱撒和布魯圖的將軍昆圖斯·拉賓努斯(Quintus Labienus)與帕提亞帝國一起對抗後三頭同盟，帕科羅斯一世在翌年與他一起征戰敘利亞。由於安東尼前往亞平寧半島召集軍隊對抗政敵屋大維，並在布林迪西進行談判，故他未能領導軍隊抵抗安息人的入侵。帕科羅斯一世攻佔敘利亞後，拉賓努斯分兵入侵安那託利亞，而帕科羅斯一世及其將軍拜爾宰法厄尼斯(Barzapharnes)入侵累範特。他們征服了地中海沿岸的所有據點，南抵普託利邁伊斯(今以色列阿卡)，孤立了泰爾。支持羅馬的猶太大祭司依爾卡諾二世(Hyrcanus II)、法撤爾(Phasael)及大希律王在猶太山地被安息人及他們的盟友、安提柯二世擊敗，大希律王逃到馬薩達，安提哥那二世成爲了猶大山地的統治者。
安東尼旗下的將軍普布利烏斯·文提第烏斯·巴蘇斯(Publius Ventidius Bassus)發動的反擊將安息人逐出累範特，他在前39年的乞裏乞亞門戰役(於今土耳其梅爾辛省)生擒及處死了拉賓努斯。不久後，將軍法爾那帕特領導的安息軍隊在阿馬努斯山口戰役被巴蘇斯擊敗，使帕科羅斯一世撤回敘利亞。前38年，帕提亞帝國再度入侵敘利亞，帕科羅斯一世率軍在安條克東南的金達魯斯山戰役對抗巴蘇斯，帕科羅斯一世陣亡，安息軍隊撤回到幼發拉底河的另一面。帕科羅斯一世之死令帕提亞帝國失去了儲君，奧羅德斯二世另立弗拉特斯四世(前37年～前2年在位)爲他的繼承人。
爲了剷除異己，弗拉特斯四世登基後殺害及流放他的親兄弟，他的其中一名親兄弟莫納伊西斯投靠安東尼，並說服他入侵帕提亞。安東尼在前37年擊敗了帕提亞帝國的盟友安提哥那二世，安插大希律王作爲當地的代理君王。翌年，安東尼大軍掩至埃爾祖魯姆，亞美尼亞的阿爾塔瓦茲德二世再次改變陣營，他派遣了軍隊支援安東尼，安東尼隨後入侵帕提亞帝國盟友阿爾塔瓦茲德一世管治的阿特羅帕特尼(今阿塞拜疆)，試圖攻陷都城帕拉亞斯帕，帕拉亞斯帕的實際地理位置仍未能確認。不過，弗拉特斯四世伏擊安東尼的後軍，催毀了意圖用在進攻帕拉亞斯帕的巨型攻城錘，阿爾塔瓦茲德二世也脫離了安東尼的大軍。安息人乘勝將安東尼追趕到亞美尼亞，大勢已去的安東尼軍隊最終抵達敘利亞。安東尼假意提出與阿爾塔瓦茲德二世聯姻，阿爾塔瓦茲德二世落入了他的陷阱而被擒，阿爾塔瓦茲德二世被送到羅馬處死。阿爾塔瓦茲德一世與弗拉特斯四世的關係轉差，安東尼試圖與阿爾塔瓦茲德一世結盟，但是安東尼在前33年撤離亞美尼亞，這個計劃也因此而流產。安東尼離開了亞美尼亞，使帕提亞帝國盟友阿爾塔夏二世(Artaxias II)登上亞美尼亞的王位。
與羅馬和談
安東尼在前31年的亞克興角戰役戰敗，屋大維得以鞏固他的政治力量，並在前27年被元老院取名爲奧古斯都，成爲第一位羅馬皇帝。大約在同一時期，帕提亞帝國的梯裏達底二世(Tiridates II)推翻了弗拉特斯四世，但是弗拉特斯四世在斯泰基遊牧民族的協助下重新獲得統治地位，提裏德特斯二世挾持着弗拉特斯四世其中一名兒子逃到羅馬人控制的地區。雙方在前20年展開談判，弗拉特斯四世爲了爭取對方釋放他的兒子而將在卡雷戰役奪得的鷹標及還倖存的戰俘歸還給羅馬，安息人認爲他們付出了很少的代價換取王子的歸來，而奧古斯都則認爲鷹標的重返是政治上的勝利。羅馬方面爲了紀念鷹標的歸來而鑄造硬幣，並興建新的廣場來擺放鷹標，甚至在第一門的奧古斯都像上的護胸甲上刻畫了鷹標迴歸的情景。
奧古斯都除了歸還了王子之外，還向弗拉特斯四世贈送了一名亞平寧半島女奴，那位女奴在後來成爲了穆薩皇后。爲了確保她的兒子弗拉塔西斯能夠順利繼位，穆薩說服了弗拉特斯四世將其他王子送到奧古斯都那裏當作人質，奧古斯都又以此來宣揚帕提亞帝國向羅馬俯首，並將此列作奧古斯都神的功業的重大成就之一。弗拉塔西斯在公元前2年繼位爲弗拉特斯五世，穆薩嫁給了自己的兒子，並與他一起分享統治權力。安息貴族反對由外族血統來繼承安息王位，並且反對出賣敘利亞的利益給羅馬人，於是在公元前4年廢黜他們並將他們流放到羅馬控制的地區。弗拉特斯五世的繼承人奧羅德斯三世只在位了兩年，繼其位的沃諾奈斯一世是早前被送到羅馬當作人質的王子之一，波斯貴族不滿沃諾尼斯一世同情羅馬人，於是轉而支持阿爾達班二世(約公元10年～38年在位)，阿爾達班二世將沃諾奈斯一世擊敗並流放到羅馬控制的敘利亞。在其統治時期，1年的安息王朝人口達到830萬人。
宮廷陰謀
在阿爾達班二世統治時期，來自尼哈迪亞(今伊拉克費盧傑)的猶太兄弟安尼萊和阿辛納伊動亂反抗帕提亞帝國的巴比倫尼亞總督。兩人擊敗了巴比倫尼亞總督，阿爾達班二世爲免引發更多的叛亂，於是准許兩人管治那個地區。安尼萊的妻子是安息人，她擔憂阿辛納伊會因丈夫安尼萊娶了一位非猶太人而對他不利，故把他毒殺。安尼萊後來捲入了與阿爾達班二世女婿的武裝衝突，安尼萊被擊敗。除去了兩名猶太人之後，巴比倫尼亞的居民開始騷擾當地的猶太人，迫使他們移居到塞琉西亞。35至36年，塞琉西亞發生了反對帕提亞帝國的動亂，猶太人再被當地的希臘人及阿拉米人驅趕，他們遂逃到泰西封、尼哈迪亞及尼西比斯。
雖然羅馬已經與帕提亞帝國達成和議，但兩國仍在暗中較勁。羅馬皇帝提庇留(14年～37年在位)牽涉伊比利亞王國法拉斯馬尼斯一世的陰謀，他意圖暗殺帕提亞帝國的盟友、亞美尼亞國王阿薩息斯，使他的兄弟米特里達梯可以登上亞美尼亞的王位，阿爾達班二世未能恢復對亞美尼亞的控制權，激使了一場宮廷政變迫使他逃到錫西厄(Scythia)。羅馬人釋放了一位安息王子梯裏達底三世，讓他以羅馬盟友的身分登上帕提亞帝國王位。在梯裏達底三世逝世之前，阿爾達班二世利用希爾卡尼亞的軍隊迫使梯裏達底三世讓出王位。阿爾達班二世在38年逝世，合法繼承人瓦爾達內斯一世與他的兄弟戈塔爾澤斯二世爆發了漫長的內戰。瓦爾達內斯一世在一次狩獵當中被暗殺，安息貴族要求羅馬釋放質子米赫爾戴特斯以對抗戈塔爾澤斯二世。埃澤薩總督和阿迪亞波納的統治者埃沙德斯·巴爾·蒙羅巴斯(Izates bar Monobaz)背叛了米赫爾戴特斯，並把他送到戈塔爾澤斯二世面前發落，戈塔爾澤斯二世免他一死，但割下他的雙耳，使他不能繼承王位。
甘英出使
中國西域都護班超派遣密使甘英出使羅馬帝國，甘英路徑赫卡通皮洛斯的時候拜見了帕科羅斯二世(Pacorus II)，接着西行至波斯灣，當地的安息官員告訴他唯一到達羅馬帝國的方法只有海路，而阿拉伯半島附近的海路艱苦難行，甘英於是打消了前往羅馬帝國的念頭，他返回漢廷向漢和帝轉述安息當地人對羅馬的敘述。學者威廉·沃森猜測安息人不希望漢朝可以與羅馬帝國建立外交關係，特別是班超在塔里木盆地的漢匈戰爭裏擊敗了匈奴之後。不過，中國方面記載了在延熹九年(歲次丙午，166年)，有羅馬使節(或許只是羅馬商人)抵達漢朝首都洛陽，當時的羅馬是由馬爾庫斯·奧列裏烏斯(161年～180年在位)執政，而漢朝的君王是漢桓帝(146年～168年在位)。
戰爭再起
伊比利亞王國的法拉斯馬尼斯一世令他的兒子雷達米斯圖斯(Rhadamistus)入侵亞美尼亞並罷黜了羅馬的代理君王米特里達梯之後，帕提亞帝國的沃洛吉斯一世(Vologeses I，51年～77年在位)計劃扶植梯裏達底一世登上亞美尼亞王位。雷達米斯圖斯最終被奪去權力，帕提亞帝國透過梯裏達底一世來掌握亞美尼亞的控制權，最終建立了亞美尼亞阿薩息斯王朝，在帕提亞帝國滅亡後，阿薩息斯的血統仍可在亞美尼亞的帝王之中傳承下去。
55年，帕提亞帝國的瓦爾達內斯二世動亂反抗他的父親沃洛吉斯一世，沃洛吉斯一世從亞美尼亞撤回軍隊，羅馬試圖迅速填補留下來的政權真空。在58年至63年羅馬～安息戰爭裏，羅馬將軍格內斯·多米特斯·科布洛在抗衡安息人上取得了一些勝利，又安插提格蘭六世(Tigranes VI)作爲代理君王。不過，替代科布洛作戰的盧修斯·凱森尼烏斯·派圖斯(Lucius Caesennius Paetus)被帕提亞帝國徹底擊敗(朗代亞之圍)，他敗逃到亞美尼亞。在達成了和議後，梯裏達底一世在63年到訪那不勒斯和羅馬，當時的羅馬帝國皇帝尼祿(54年～68年在位)將皇冕戴在他的頭上，爲他加冕爲亞美尼亞王國國王。
此後，帕提亞帝國與羅馬帝國之間保持着一段較長的和平關係，只有羅馬史學家記載過奄蔡在72年侵犯帕提亞帝國東部。鑑於奧古斯都和尼祿在對抗帕提亞帝國時採取了較謹慎的軍事政策，後來的羅馬皇帝卻大舉入侵帕提亞帝國，沿底格里斯河和幼發拉底河試圖征服帕提亞帝國的要地新月沃土東部，侵略行爲的加劇可以說是羅馬軍事改革的結果。爲了應付帕提亞帝國精銳的投射部隊和騎兵，羅馬人首先借助了盟友納巴泰人的幫助，後來又建立了建制的輔助部隊以輔助羅馬的重裝步兵團，他們在東部部署了大量弓騎兵及重裝騎兵。由於羅馬人沒有制定出可供識別的大戰略，這些侵略沒能幫助他們佔領了大量土地。這些戰爭的主要動機只是要爭取個人榮譽，君王也試圖透過戰爭來穩固他們的權力，並維護羅馬的尊嚴，因爲安息人一直干預著羅馬的附庸國。 在100年的阿薩息斯王朝人口達到840萬人。
帕提亞帝國的奧斯羅埃斯一世(Osroes I，109年～128年在位)在沒有跟羅馬帝國磋商的情況下罷黜了亞美尼亞國王梯裏達底一世，以帕科羅斯二世的兒子阿西達里斯取代了他的位置，使帕提亞帝國與羅馬帝國再度開戰。羅馬皇帝圖拉真(98年～117年在位)在114年殺害了帕提亞帝國屬意的亞美尼亞國王繼承人帕塔馬西里斯，並將亞美尼亞變成羅馬的一個行省。羅馬將軍盧修斯·庫頁圖斯(Lusius Quietus)攻佔了尼西比斯，保障了美索不達米亞平原北部主要路線的通行。翌年，奧斯羅埃斯一世在東部與沃洛吉斯三世(Vologases III)爆發內戰，使圖拉真在入侵美索不達米亞的時候只有阿迪亞波納的梅赫拉帕斯(Meharaspes)進行抵抗。圖拉真在115年至116年的冬季駐軍於安條克，靜待春季再度開戰，他沿幼發拉底河攻陷杜拉～歐羅普斯、泰西封、塞琉西亞，甚至還征服了查拉塞尼王國，他在查拉塞尼還看到有船隻離開波斯灣開赴印度的景況。
公元116年下半年，圖拉真攻陷蘇薩，帕提亞帝國的西那特魯息斯二世(Sanatruces II)在東部召集軍隊備戰，他的遠親帕爾塔馬斯帕提斯(Parthamaspates)卻殺害了他，圖拉真爲帕爾塔馬斯帕提斯加冕爲安息國王。同一時間，這是羅馬史上向東擴張至最遠的時刻。
當圖拉真轉向北面的時候，巴比倫尼亞各個村落卻羣起反抗羅馬駐軍，圖拉真被迫在117年撤退，他又親自指揮了圍攻哈特拉的行動。圖拉真把這次撤退視爲暫時性，他計劃在118年再度入侵帕提亞帝國，“使帕提亞帝國臣服的冀望變爲事實”，但圖拉真在117年8月的突然逝世使他的計劃無法實現。
在圖拉真征討帕提亞帝國期間，他被元老院授予“帕提亞征服者”的稱號，一些顯示征服波斯的硬幣也被鑄造出來。四世紀史學家歐特羅庇厄斯(Eutropius)和費斯圖斯(Festus)稱圖拉真試圖在美索不達米亞南部建立一個行省。
帝國滅亡
由於羅馬帝國的軍事資源變得短缺，繼承圖拉真的羅馬皇帝哈德良(117～138年在位)不再入侵美索不達米亞，他重申帕提亞帝國與羅馬帝國以幼發拉底河爲邊界。受到安息人反抗的帕爾塔馬斯帕提斯被迫逃亡，羅馬人策封他爲奧斯若恩國王。奧斯羅埃斯一世在與沃洛吉斯三世鬥爭期間逝世，及後由沃洛吉斯四世(Vologases IV)繼位，他的統治時期相對較和平和穩定。不過，他後來入侵亞美尼亞和敘利亞，重奪埃澤薩，使161年至166年羅馬～安息戰爭爆發。羅馬皇帝馬爾庫斯·奧列裏烏斯令他的共同統治者維魯斯守衛敘利亞，另一方面使將軍馬庫斯·斯塔提烏斯·普里斯庫斯(Marcus Statius Priscus)在163年入侵亞美尼亞，另一位羅馬將軍阿維狄烏斯·卡修斯(Avidius Cassius)則在164年入侵美索不達米亞。
羅馬人攻陷了塞琉西亞和泰西封，並把這兩座城市焚燬，一些羅馬士兵在這個時候染上致命疾病(可能是天花)，羅馬軍隊只好撤退，及後這種瘟疫在羅馬帝國大爲流行。他們在撤退後仍控制着杜拉～歐羅普斯。
197年，羅馬皇帝塞普蒂米烏斯·塞維魯(193年—211年在位)入侵沃洛吉斯五世(191年—208年在位)統治的美索不達米亞，羅馬人再次沿幼發拉底河攻佔塞琉西亞和泰西封，塞維魯在得到“最偉大的帕提亞征服者”的稱號後便在198年末回師，他就像圖拉真一樣未能攻陷哈特拉。
沃洛吉斯六世(208年—222年在位)登上王位不久後的212年，他的弟弟阿爾達班四世發動叛亂，並佔據了帝國大部分的領土。同時，羅馬皇帝卡拉卡拉(211～217年在位)罷黜了奧斯若恩和亞美尼亞國王，在這兩個地區建立行省，他又以能迎娶阿爾達班四世的女兒爲藉口，起兵攻打美索不達米亞，征服了底格里斯河以東的艾比爾。
卡拉卡拉在領軍開赴卡雷途中遭部下剌殺，隨後帕提亞與羅馬之間爆發了尼西比斯之戰。安息人與新任的羅馬皇帝馬克裏努斯達成共識，羅馬人向帕提亞帝國支付超過200,000,000迪納厄斯，並額外贈送一些禮品。
不過，內部鬥爭及長期與羅馬的戰事削弱了帕提亞帝國，帕提亞帝國很快便被薩珊王朝取代。波西斯(今伊朗法爾斯省)的統治者阿爾達希爾一世不接受帕提亞帝國的統治，並征服周邊地區。他在224年4月28日於伊斯法罕附近遭遇阿爾達班四世，阿爾達希爾一世擊敗了阿爾達班四世，並建立了薩珊王朝(奧爾米茲達甘平原戰役)。不過，有證據顯示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亞鑄造硬幣。
薩珊人取代了安息人作爲羅馬的敵人，他們在霍斯勞二世(590年～628年在位)統治時期短暫征服了東羅馬帝國的黎凡特、安納托利亞及埃及，嘗試恢復阿契美尼德王朝全盛時期的疆域，但在阿拉伯人大舉進犯之前，這些地區被羅馬最後一任皇帝希拉剋略重新收復。
