185年春，叛軍已達數萬人，進軍漢故都長安。朝廷任征討黃巾的名將皇甫嵩爲左車騎將軍，防禦長安。但皇甫嵩初期無功，因宦官誹謗，上任四個月後於七月被免職。
涼州的持續叛亂使國庫大損，朝廷不得不課稅、徵召勞力以應戰。司徒崔烈建議放棄涼州。議郎傅燮則發表了一篇激動人心的演說，譴責崔烈，並強調涼州地處前線的重要性：“涼州官員失和，使整個涼州落入叛逆之手。崔烈身爲宰相，不想着爲國家想平定它的辦法，卻想割棄一方萬里的土地，臣竊以爲疑惑。如果讓左衽的蠻夷佔領此地，軍力強盛並作亂，這將是天下最大的顧慮和社稷的深切憂患。……如果崔烈不知道這一點，他就太蠢了;如果他知道了還這麼說，是不忠。”傅燮的說辭打動了漢靈帝，他拒絕了崔烈的建議。傅燮被任爲漢陽太守，派往前線。
八月，司空張溫被任爲車騎將軍以代皇甫嵩。新任破虜將軍董卓、蕩寇將軍周慎等均在其帳下效力。張溫所部十萬餘人馬行至美陽紮營。邊章和韓遂也率本部來美陽作戰，雙方勝負未分，張溫一度未能取得優勢。十一月，一顆流星墜入叛軍營寨，叛軍軍心動搖。董卓趁機突襲，擊潰叛軍，迫使邊、韓向西退入金城郡的榆中(今蘭州附近)。
此戰得勝後，張溫兵分兩路追擊叛軍：周慎率軍三萬攻榆中，董卓率軍三萬追擊湟中義從胡。但周、董都戰敗了。周慎不顧部將孫堅切斷敵軍糧道的建議，結果自己的糧道反遭敵軍切斷，只得倉皇撤退;董卓在望垣被羌人包圍，糧食耗盡。董卓在河上築堤壩，作捕魚蝦狀，卻祕密率軍渡河，得以逃脫。羌人想追擊時，因被堤壩攔截的河水太深而無法渡河。此次進攻，諸將中只有董卓全軍而還。
雖然美陽之戰阻止了叛軍向漢朝的心臟地帶進軍，因漢軍進攻失敗，叛軍仍在黃河上游保有勢力。渭河上游河谷成爲雙方爭奪的地區。
地方勢力試圖恢復中央政權(186年—187年)約186年冬，叛首邊章病亡，北宮伯玉、李文侯死於內訌。新任涼州刺史耿鄙認爲可以從中取利，試圖在沒有來自其他地區的大軍援助的情況下在涼州重建漢庭的統治。傅燮試圖勸阻，稱百姓並未習慣耿鄙這個長官、軍隊也沒有時間建立士氣，但耿鄙仍自行其是。
187年，耿鄙集結六郡軍隊攻地處西疆的隴西郡。先前因隴西郡太守李相如倒戈，隴西郡爲韓遂軍所佔。但耿鄙任用貪官程球爲治中，讓士紳和百姓寒心。四月，軍隊開至隴西郡治狄道時，耿鄙軍發生兵變，程球和耿鄙都被殺死。變兵在狄道人王國帶領下加入叛軍，合圍隴西以東的漢陽。傅燮身爲漢陽太守，善待百姓，遠近敬重，叛軍在和他作戰時躊躇了。叛軍數次試圖說服他逃跑或投降，但儘管人力物力日益短缺，傅燮仍決心誓死守城。在一場孤注一擲的衝鋒中，傅燮陣亡。
此事後，耿鄙下屬軍司馬馬騰率本部投韓遂，共推王國爲帥，叛軍一齊劫掠長安周邊地區。他們也首次統治了整個涼州。張溫因而因平叛失敗被解職。
188年末，朝廷幾乎放棄了收復涼州的希望，很大程度上讓地方自守。但當王國率大軍東進攻長安門戶陳倉時，朝廷再度起用皇甫嵩以解除眼前的危機。皇甫嵩被任爲左將軍，帶兵兩萬;董卓也有兩萬部屬，協助皇甫嵩。當皇甫嵩、董卓到陳倉後，董卓敦促皇甫嵩立即解圍。皇甫嵩卻不同意，認爲陳倉防禦堅固，不易被攻克，他們只需要坐等王國軍泄氣。王國圍城八十餘日，毫無進展。
189年春，王國軍疲勞了，放棄圍城。王國軍休息時，皇甫嵩下令追擊。董卓據兵家“窮寇莫追(以免其死戰)”的道理反對。皇甫嵩卻駁回了，認爲王國撤退不是有組織的，而是鬥志全失的結果。皇甫嵩率本部進攻，留董卓殿後，取得大勝，斬首萬餘。董卓爲此羞憤，從此滋生對皇甫嵩的怨恨。
陳倉之敗後，王國被韓遂、馬騰廢黜，原信都令閻忠被推爲涼州叛軍的新頭領。但閻忠不久去世，叛軍內鬥並最終分成三個集團：金城的韓遂集團，渭谷的馬騰集團，枹罕(在今甘肅)的宋建集團。因爲叛軍的權力從起事的少數民族轉移到本土漢人叛軍手中，羌人和月氏人漸漸不再支持叛亂，此後也不再在此亂中起作用。
若非是189年都城洛陽的變故，涼州之亂在此時本可被平定。漢靈帝於189年5月13日駕崩後，大將軍何進被殺，洛陽隨之發生了戰鬥。亂中董卓率邊兵進入洛陽並掌控朝廷，廢漢少帝立漢獻帝，自任相國。年末，全國爆發起事，在漢朝分裂的背景下，涼州之亂被歸爲邊遠地區的騷亂。
