由於羅馬帝國的軍事資源變得短缺，繼承圖拉真的羅馬皇帝哈德良(117～138年在位)不再入侵美索不達米亞，他重申安息帝國與羅馬帝國以幼發拉底河爲邊界。受到安息人反抗的帕爾塔馬斯帕提斯被迫逃亡，羅馬人策封他爲奧斯若恩國王。奧斯羅埃斯一世在與沃洛吉斯三世鬥爭期間逝世，及後由沃洛吉斯四世(Vologases IV)繼位，他的統治時期相對較和平和穩定。不過，他後來入侵亞美尼亞和敘利亞，重奪埃澤薩，使161年至166年羅馬～安息戰爭爆發。羅馬皇帝馬爾庫斯·奧列裏烏斯令他的共同統治者維魯斯守衛敘利亞，另一方面使將軍馬庫斯·斯塔提烏斯·普里斯庫斯(Marcus Statius Priscus)在163年入侵亞美尼亞，另一位羅馬將軍阿維狄烏斯·卡修斯(Avidius Cassius)則在164年入侵美索不達米亞。
羅馬人攻陷了塞琉西亞和泰西封，並把這兩座城市焚燬，一些羅馬士兵在這個時候染上致命疾病(可能是天花)，羅馬軍隊只好撤退，及後這種瘟疫在羅馬帝國大爲流行。他們在撤退後仍控制着杜拉～歐羅普斯。
197年，羅馬皇帝塞普蒂米烏斯·塞維魯(193年—211年在位)入侵沃洛吉斯五世(191年—208年在位)統治的美索不達米亞，羅馬人再次沿幼發拉底河攻佔塞琉西亞和泰西封，塞維魯在得到“最偉大的帕提亞征服者”的稱號後便在198年末回師，他就像圖拉真一樣未能攻陷哈特拉。
沃洛吉斯六世(208年—222年在位)登上王位不久後的212年，他的弟弟阿爾達班四世發動叛亂，並佔據了帝國大部分的領土。同時，羅馬皇帝卡拉卡拉(211～217年在位)罷黜了奧斯若恩和亞美尼亞國王，在這兩個地區建立行省，他又以能迎娶阿爾達班四世的女兒爲藉口，起兵攻打美索不達米亞，征服了底格里斯河以東的艾比爾。
卡拉卡拉在領軍開赴卡雷途中遭部下剌殺，安息人與新任的羅馬皇帝馬克裏努斯達成共識，羅馬人向安息帝國支付超過200,000,000迪納厄斯，並額外贈送一些禮品。
不過，內部鬥爭及長期與羅馬的戰事削弱了安息帝國，安息帝國很快便被薩珊王朝取代。波西斯(今伊朗法爾斯省)的統治者阿爾達希爾一世不接受安息帝國的統治，並征服周邊地區。他在224年4月28日於伊斯法罕附近遭遇阿爾達班四世，阿爾達希爾一世擊敗了阿爾達班四世，並建立了薩珊王朝。不過，有證據顯示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亞鑄造硬幣。
薩珊人取代了安息人作爲羅馬的敵人，他們在霍斯勞二世(590年～628年在位)統治時期短暫征服了東羅馬帝國的累範特、安那託利亞及埃及，嘗試恢復阿契美尼德王朝全盛時期的疆域，但在阿拉伯人大舉進犯之前，這些地區被東羅馬皇帝希拉剋略重新收復。
