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事情還得從貞觀十七年說起，李世民的長子、太子李承乾密謀造反，結果事情敗露，被廢爲庶人。在選擇新的太子人選時，李世民最初鐘意魏王李泰。原來李世民與長孫皇后生了三個兒子，分別是長子李承乾、第四子李泰，以及第九子李治。李泰很有才學，深得李世民的喜愛，“魏王泰寵冠諸王”。
按理說李泰、李治都是長孫無忌的外甥，誰當太子對他而言都一樣。但是長孫無忌卻堅決反對李泰做太子，堅持主張立晉王李治，“長孫無忌固請立晉王治”。最終在長孫無忌以及其他朝臣的堅持下，唐太宗立晉王李治爲皇太子。那麼長孫無忌爲什麼這樣做呢?其實他本人是有私心的。
魏王李泰本來就得到唐太宗的喜愛，如果立他的話，長孫無忌不僅沒法居功，而且不能在新君即位後掌握朝政;而擁立晉王李治則不同，李治原本沒機會做太子，是長孫無忌擁戴才上位的，自然對舅舅感恩戴德。此外長孫無忌認爲，李治生性軟弱，將來自己還能做輔政大臣，執掌朝綱。
到了貞觀二十二年，當時已經是司徒、趙國公的長孫無忌又被任命爲檢校中書令，“知尚書門下二省事”。唐朝實行的是三省六部制，而長孫無忌一人執掌三省，是唐朝歷史上唯一一人。第二年，李世民病重，任命長孫無忌、褚遂良作爲輔政大臣。李世民死後，李治抱着長孫無忌的脖子痛哭不止，長孫無忌一語定乾坤，將自己的外甥李治推上皇位。
李治做了皇帝，長孫無忌成爲輔政，表面上兩人的關係非常和諧，“無忌與褚遂良同心輔政，上亦尊禮二人，恭己以聽之，故永徽之政，百姓阜安，有貞觀之遺風”。但實際上，唐高宗李治對舅父長孫無忌的專權非常不滿。長孫無忌掌握權力後，對政敵進行打擊，利用房遺愛謀反案，將吳王李恪、江夏王李道宗害死。
永徽二年，唐高宗李治對朝廷各衙門的工作非常不滿，對長孫無忌說：“聞所在官司,行事猶互觀顏面,多不盡公。”沒想到長孫無忌不僅沒謝罪，還直接頂撞皇帝：“此豈敢言無，然肆情曲法，實亦不敢。至於小小收取人情，恐陛下尚不能免。”唐高宗李治想要乾綱獨斷，但他必須將自己的舅舅長孫無忌除掉!
最終雙方在廢立皇后這件事上，發生不可調和的矛盾。顯慶四年，許敬宗上奏稱“監察御史李巢與無忌交通謀反”。但此時李治的表現卻很反常，他竟然沒有親自調查這件事，“帝竟不親問無忌謀反所由，惟聽敬宗誣構之說”，直接將長孫無忌免去官職，流放到黔州。之後朝廷又派人到黔州，逼迫長孫無忌自縊。凌煙閣第一功臣的人生就這樣謝幕了。
