建武元年(公元24年)正月，劉秀趁着更始政亂、赤眉西進之機，派遣其大將鄧禹率精兵兩萬翻越太行山，進入河東，欲開闢關中戰場。
六月，鄧禹全定河東，南渡黃河，進入關中地區。
九月，赤眉軍擊敗劉玄攻入長安。
與此同時，鄧禹在長安北部一帶安撫民心，宣慰百姓，關中各地軍民紛紛來投，至建武元年十一月，兩萬大軍已滾雪球到號稱百萬之衆。衆將紛紛勸鄧禹南下攻打長安，鄧禹求穩不從。
至建武二年九月，赤眉軍在長安縱慾狂歡四個月後搶光吃光了城內外所有的糧食，被迫轉戰西北，鄧禹趁機佔便宜撿漏，輕而易舉進駐長安，佔領了這座殘破的空城。
赤眉西走後，遭到涼州軍閥隗囂的阻擊，損失慘重，結果在建武二年九月又一路撤回了長安。
九月，是秋收的季節，長安附近殘存的關中百姓好不容易剛收了些糧食，赤眉這個胡漢三又回來了，苦矣!
赤眉東來，漢軍本應予以迎頭痛擊，可惜這幾個月來，由於鄧禹一再貽誤戰機，畏敵避戰，坐視赤眉荼毒百姓，導致民衆對其失望透頂，各郡豪強大姓於是紛紛擁兵自重，不聽號令，漢軍得不到糧食補充，以至士氣低迷，諸將內釁，士卒乏食，又多離散，當年號稱百萬的大軍，如今又只剩了數萬飢卒而已，哪裏還能擋得住赤眉?結果雙方在鬱夷(今陝西寶雞市虢鎮西)一場激戰，鄧禹大敗虧輸，只得放棄長安，北上雲陽(今陝西醇化西北)，以避敵鋒芒。
看不清形勢，找不準戰機，鄧禹，文治之才，庸碌之將也!
更糟糕的是，經過這近一年時間的耽擱，關中周邊的割據勢力也已將注意力放到了長安這座落魄的名城上，局勢變得愈發混亂了。
起於漢中的延岑勢力，由散關進入關中，於藍田大敗鄧禹，進駐杜陵，窺視長安。
原更始政權的漢中王劉嘉，亦率軍來到陳倉屯駐，想要在關中分一杯羹。
赤眉回到長安，正好無處劫掠，看到這兩股勢力，頓時如打了雞血般，各派出十餘萬兵馬前去打搶，卻被打了個落花流水。
赤眉軍精兵盡出，長安城中便只剩了些老弱殘兵，鄧禹聞訊大喜，撿便宜的時機到了，於是再次攻入長安，與赤眉大戰於城中，適逢赤眉大將謝碌回救，鄧禹軍再次大敗，偷雞不成蝕把米。
鄧禹感覺很慚愧，延岑和劉嘉都贏了，只有他一人輸，這可太丟人。
至此，赤眉、鄧禹、劉嘉、延岑四方勢力角逐於關中，交相攻合，形勢亂到無可復加。劉秀在洛陽聞訊，心中焦慮萬分，便寫了封信給鄧禹說：“孝孫(劉嘉字)素謹善，少且親愛，當是長安輕薄兒(指劉嘉的丞相李寶)誤之耳。”要他展開外交手段，說服劉嘉歸順。
原來，劉嘉本是劉秀的族兄，從小被劉秀的父親劉欽收養，與劉秀親如手足，舂陵劉氏起義後，劉嘉屢立戰功，遂被更始帝派去漢中爲王，聚衆有數十萬之多，其實力雖不能奪取天下，但割據稱霸一方倒是不難，但劉嘉聽聞劉秀之信，非常感動，便與丞相李寶率部至雲陽與鄧禹聯合，這樣，漢軍勢力復振，關中前景復現光明。
然而這時，鄧禹又幹了一件很沒頭腦的事情，把好不容易得來的有利形勢又給搞砸了。原來，劉嘉的丞相李寶自恃有功，對鄧禹態度非常倨傲，鄧禹一時火起，竟把李寶推出帳外給斬了。
這事兒鄧禹乾的就不地道了。李寶打仗有一套，官位也不低，初來乍到恃才傲物也很正常，這時候鄧禹應該學習劉秀，推心置腹好言撫慰纔對。現在一言不合把人給殺了，李寶部下們會怎麼想?
果然，李寶之弟聞信大感悲憤，遂糾集李寶舊部反攻漢兵，鄧禹措不及防，又遭大敗，部下驍將耿欣戰死。耿欣乃前將軍耿純之堂兄。可憐耿家一門忠烈，如今又損失了一位好兒郎。
此戰過後，鄧禹在關中的威望更是一落千丈，關中局勢，一塌糊塗。
建武二年冬十二月，關中在遭遇連番人禍之後，終於爆發了最大規模的饑荒，其嚴重程度以致人相殘食，城郭皆空，白骨蔽野，有的地方甚至百里都不見一個人影，百姓們死的死，逃的逃，剩下的人也都躲在豪強大姓所築的堡壘中，聚營自保，堅守不出。而鄧禹軍隊也終於徹底斷了糧，只能淪落到挖野菜充飢。當然赤眉軍也陷入掠無所得的窘境，終於決定撤出長安，向東方挺進。
大錯特錯的決策。赤眉即便要離開關中，上策也應往西南方向逃入漢中，繼而進入富庶的巴蜀地區，攻打或者投奔公孫述。中策亦可以南下進入割據勢力衆多的南陽。而東進直接去面對最善打流民軍的銅馬帝劉秀，實乃下下之策。
天堂有路你不走，地獄無門你闖進來，既然如此，劉秀便臨陣換帥，掏出他雪藏很久的最後一張王牌，去代替鄧禹，挽狂瀾於既倒，扶大廈於將傾。
這張王牌，正是行事穩重而又多奇謀，文武齊備且甚得軍心的無雙國士，大樹將軍馮異。
當年，馮異以一郡之偏師，軍事權謀雙管齊下，打得洛陽三十萬更始大軍不敢冒頭。此爲劉秀無限看好人選。
不久，赤眉先頭部隊兵抵華陰城下，與馮異展開激戰，兩軍相持六十餘日，交戰數十次，赤眉竟不得寸進，遂軍心頹喪，士兵多有逃散，所部劉始、王宣等五千餘人更是整軍投降了馮異。
趁着這個時間，劉秀在後方抓緊佈置“口袋”，令破奸將軍侯進等屯兵新安(今河南澠池東)，建威大將軍耿弇等屯兵宜陽(今河南宜陽西)，並囑咐諸將說：“賊若東走，可引宜陽兵會新安;賊若南走，可引新安兵會宜陽。”
新安在函谷關以東，是赤眉東進的必經之路。宜陽在陸渾關以北，是赤眉南下的必經之路。劉秀兩步後着，密如天羅地網，下的好。
轉眼到了建武三年正月，殲敵時機已經成熟，劉秀便遣使者封馮異爲徵西大將軍，讓他配合侯進、耿弇等人，打一場漂亮的誘敵深入伏擊戰。
然而就在這戰局關鍵時刻，憑空又殺出一人來，破壞了馮異與劉秀的全盤計劃，還差點將整個關中戰場全部葬送!
這個人，不是旁人，正是那個成事不足敗事有餘的鄧禹。
原來，劉秀在派出馮異後，便下了一道詔書令鄧禹即刻率軍返回洛陽，可鄧禹並不甘心就此放棄，他13歲便通達《詩經》，名震太學，24歲便官拜大司徒，成爲漢朝歷史上最年輕的宰相，所以他生性驕傲，眼高於頂，當初劉秀遣他入關中，撥給精兵兩萬，手下大將，也任由他挑選，可鄧禹心高氣傲，日後的雲臺二十八將，他一個沒帶，只選了一批寂寂無名之輩西征，以爲非如此不能突顯其能耐，結果卻落得如此慘敗。因此，鄧禹想在臨走之前，打幾個勝仗來挽回顏面，但就他那幫飢疲之卒，哪裏還有什麼戰鬥力，幾次尾隨赤眉交手，都損兵折將，劉秀於是又下了一道詔書，嚴令鄧禹“慎毋與窮寇爭鋒!赤眉無谷，自當來東;吾以飽待飢，以逸待勞，折棰笞之，非諸將憂也。無得復妄進兵!”可鄧禹仍是不聽，反而跑去找馮異，邀他前來助戰。
馮異聽說，頭都大了，趕緊表示反對：“異與賊相拒數十日，雖屢屢俘獲其雄將，然赤眉餘衆尚多，我等可以恩信誘降之，徐徐用兵。陛下今使諸將屯兵澠池，扼其東面要道，而異擊其西，一舉取之，此萬全之計也!”
誘敵深入，東西夾擊，多好的計劃!可輸紅眼的鄧禹哪裏聽得進去，他乾脆不管馮異，徑自派車騎將軍鄧弘攻打赤眉，兩軍大戰一日，未分勝負，正在這個時候，赤眉卻忽然敗退，還把糧車丟了一地，漢軍飢卒遠遠看去車上那麼多豆子，口水也就流了一地，於是衝上去一通哄搶。
當時關中大飢，黃金一斤只能換五升豆子，所以這哪裏是糧車，簡直就是黃金車啊，還不快上!
兵法曰：“餌兵勿食”。碰到天上掉下的餡餅，千萬小心。
果然，這下赤眉沒中馮異誘敵之計，鄧弘反中了赤眉的誘敵之計。原來，這些車上的糧食都是糊弄人的，上面只有薄薄的一層是豆子，下面全是土!鄧弘也不想想，赤眉自己都沒吃的，還能留豆子給你吃?吃土吧你!
但等漢軍發現，一切已經晚了，只見赤眉有如潮水一般，回捲過來，剎那間淹沒了還在哄搶糧食的漢兵，漢兵死傷無數。
這真是人爲財死也爲食亡，打敗仗也不能完全怪鄧弘。無奈馮異只得引兵救援，費了九牛二虎之力，總算將赤眉稍稍擊退。
轉危爲安後，馮異苦勸鄧禹：“今士卒飢倦，實不可再戰，且休矣!”
鄧禹哪裏肯聽，他現在不是輸紅眼，而是輸的要翻白眼了，爲了翻本，他已失去理智，竟獨自領兵急追赤眉而去。馮異恐其有失，只得領軍相隨。果然赤眉這次又是詐敗，他們早設下埋伏，半路正打了鄧禹一個措手不及，漢軍再次大敗，死傷三千餘人，鄧、馮二人分路突出重圍，待甩掉追兵，鄧禹悲哀的發現，自己身邊只剩下二十四騎，比項羽窮途末路時還少四騎，看來是決計無法翻本了。
這一下，鄧禹是徹底沒脾氣了，只得乖乖認栽，逃回宜陽向劉秀認罪。曾經他有百萬之衆，如今卻變成了光桿司令，這落差實在太大，從此，鄧禹萬念俱灰，再也不提帶兵之事，他老老實實交出大司徒印綬，引咎辭職。劉秀則讓鄧禹閉門思過幾個月，然後拜爲右將軍，以隨軍幕僚，戴罪立功。
一開始怕輸不敢打，結果錯失良機還是輸，輸了以後又輸不起，結果輸得更厲害，這種心態怎麼可能成爲名將呢?事實證明，做一個軍事家比做一個政治家謀略家，所需要的能力素質要強得多全面的多。鄧禹少年成名、書生意氣，根本適應不了變化多端的戰場，還是行政事務與組織事務更適合他。
至此，鄧禹在東漢開國期間的表現，基本算是慘淡落幕了。不過，劉秀父子還是以鄧禹首倡大義，爲佐漢元功，對其甚是尊寵，天下大定後，鄧禹看淡權位，其大部分時間都在家裏整飭家規，教養子孫，鄧禹有子十三人，而儒門經典也剛好有十三部，鄧禹便各教十三子一門經學——這最終成爲東漢以至魏晉世家大族以經學傳家之典範。故鄧氏後來得以與皇族世代聯姻，成爲東漢六大家族之首(鄧禹家族、耿弇家族、樑統家族、竇融家族、馬援家族和陰氏家族)，百年來凡侯者29人，大將軍以下13人.中二幹石14人。列校22人，州牧、郡守48人，其餘侍中、將、郎、謁者更是不可勝數。就算到了三國時，還有鄧芝在蜀漢擔任重臣，東漢頂級的豪門望族，當以鄧氏爲尊。
