裴冕在天寶年間以門蔭入仕，歷任渭南縣尉、京畿採訪使判官、監察御史、殿中侍御史。他雖無學術，但卻恪守職責，而且處事果斷，深受御史中丞王鉷的器重。
天寶十一年(752年)，王鉷因其弟王焊謀反受到牽連，在宰相李林甫的進言下，被唐玄宗賜死。當時，李林甫獨攬朝政，百官畏懼。裴冕卻不懼李林甫權勢，前去收斂王鉷的屍體，親自將他埋葬在近郊，後被河西節度使哥舒翰署爲行軍司馬。
擁立肅宗
至德元年(756年)，安史叛軍進逼長安，唐玄宗西逃入蜀，皇太子李亨則北上平涼。裴冕因被授爲御史中丞，入朝途中恰在平涼遇到李亨。他詳述時勢，勸李亨前往靈武，並五次勸進，請求李亨即皇帝位。七月，李亨稱帝，是爲唐肅宗，以定策之功授裴冕爲中書侍郎、同中書門下平章事。此時，玄宗尚不知肅宗稱帝，在成都遙授肅宗爲天下兵馬元帥，並以裴冕爲太子左庶子。八月，肅宗即位的消息方纔傳到蜀地。
裴冕生性忠勤，一心爲公，頗得人心。他建議出賣官職爵位以及僧道度牒，以此積聚錢財，充作軍費。但在具體運作之時，卻以法令強迫他人去買，使得賣價很低，引起時人非議。至德二年(757年)，肅宗到達鳳翔郡，免去裴冕的宰相之職，改爲尚書右僕射。兩京收復後，裴冕獲封冀國公，食實封五百戶。
歷任要職
乾元元年(758年)，唐肅宗冊封回紇可汗爲英武可汗，以幼女寧國公主和親，並讓裴冕將公主送至邊境。乾元二年(759年)，裴冕改任御史大夫、成都尹、劍南西川節度使，劍南道觀察使，後回朝復任右僕射。
寶應元年(762年)，唐肅宗病逝。唐代宗繼位，將肅宗葬於建陵，並以裴冕爲山陵使。當時，宦官李輔國因擁立之功被拜爲宰相，權傾朝野。裴冕欲依附李輔國，便舉薦其心腹中書舍人劉烜爲山陵使判官。後劉烜獲罪，裴冕也被貶爲施州刺史，改澧州刺史。
廣德二年(764年)，唐代宗徵召裴冕回朝，授爲尚書左僕射、御史大夫、充東都河南江南淮南轉運使。永泰元年(765年)，裴冕與右僕射郭英乂、太子少傅裴遵慶、太子少保白志貞、太子詹事臧希讓、左散騎常侍暢璀等十三人一同被任命爲集賢院待詔。
晚年復相
大曆四年(769年)十一月，宰相杜鴻漸病逝。當時，元載執掌朝政，因裴冕曾對自己有舊恩，而且年邁多病，容易控制，便推薦他繼任宰相。裴冕被拜爲左僕射、同中書門下平章事，又兼任東都留守、河南江淮副元帥。他入朝謝恩，跪拜後竟然站不起來。元載將其扶起，代爲贊謝。
同年十二月(770年1月)，裴冕病逝，終年六十七歲。而這時，他擔任宰相還未滿一個月。唐代宗廢朝三日，追贈太尉。元和四年(809年)，唐憲宗將裴冕的靈位放入宗廟，與韓國公苗晉卿一同配享肅宗。
主要成就
裴冕最主要的功績便是在靈武勸進，擁立唐肅宗爲帝。
唐肅宗到達靈武后，裴冕與杜鴻漸、崔漪等人勸進道：“皇帝放棄京城，南奔蜀地，江山社稷應該有所歸屬。如今天意人心都在殿下身上，您不可違背。如果您猶豫退讓，必會失去百姓民心，到時就大事去矣。”肅宗推辭道：“我南下平叛，再接皇帝回京，繼續做我的太子，隨侍皇帝左右，這樣難道不好嗎?你們何必要這麼做呢?”裴冕又勸道：“殿下居太子之位二十年，現在正是爲皇帝分憂之時。而且隨從將士都是關中百姓，日夜思念還鄉，一旦離散，恐難復聚。殿下繼位，也可撫慰將士，讓他們看到回鄉的希望。”他五次勸進，肅宗這才繼位稱帝。
軼事典故
裴冕愛財重利，甚至到了不顧宰相大體的地步。他兼領多項使職，得知自己每月俸祿有兩千多貫，竟然喜形於色，炫耀不已。
裴冕生性奢侈，喜好香車華服，家中僅價值百金的名馬便有幾十匹。每宴賓朋，席間盡是美味，客人甚至連菜名都叫不出來。他還自制頭巾，形狀新奇，被爭相效仿，稱爲“僕射樣”。
