公元307年九月，司馬睿偕王導渡江至建鄴。晉室政治中心，自此逐漸南移江東。永嘉南渡後，王導始終劇機樞之地，王敦則總征討於上游，王氏家族近屬居內外之任，佈列顯要者人數甚多。以王導、王敦爲代表所構成的王氏家族勢力對司馬氏的江山構成了嚴重的威脅，這使“王與馬共天下”的局面在江左維持了二十餘年，直到庾氏家族興起，抑制王氏並凌駕於王氏之上，這種局面纔沒有再次出現。
沒過幾年，晉愍帝無奈出降，西晉亡。公元317，司馬睿承製改元，即晉王位，但此時因勢力單薄，也並未真正稱帝，改元建武，東晉建立，史稱東晉。他廣闢掾屬以爲輔佐，有“百六掾”之稱。司馬睿即位後，因爲在皇族中聲望不夠，勢力單薄，所以得不到南北士族的支持，皇位不穩。但是，他重用了王導。王導運用策略，使南方士族支持司馬睿，使北方南遷的士族也決意擁護司馬睿，穩定了東晉政權，維持了偏安局面。司馬睿十分感激王導，任他爲宰相，執掌朝政。時人謂之“王與馬，共天下”。
“成也蕭何敗蕭何”，王導是能臣，輔佐司馬睿走上了帝王之路，但是到了最後王敦和王導的家族勢力，一度躍至與司馬家族相抗衡的狀態，大權旁落引起司馬睿極大的不滿，爲了讓晉朝的江山不至於毀壞到自己的手裏，司馬睿在臨死前設下了一計，導致王導和王敦反目。
公元322年，一向對朝野擁有野心的王敦以以誅劉隗爲名，在武昌起兵，這一戰直接殺到了建康，威脅到了統治中心，王敦的行爲無疑是爲司馬睿敲醒了一個警鐘，司馬睿十分憂懼。而王導爲保全王氏家族利益，也暗助王敦。
一時間，風雲變幻，面對王氏家族的勢力，皇帝說話也要軟下三分，司馬睿“脫戎衣，著朝服”對王敦進行安撫，說盡好話，而在王敦眼裏自己“封武昌郡公，邑萬戶”，打心眼看不起司馬睿，其後，王敦還想以不孝而廢掉勇武的太子司馬紹，後因百官皆不從而作罷。四月，王敦還師武昌，遙控朝政。此後，王敦更加猖狂，以至於司馬睿和他的朝廷成了擺設。
王敦掌控東晉大權嗎，面對司馬睿如同傀儡般的皇帝，他根本不放在眼裏。在權臣和皇帝之間，王敦始終舉棋不定。王氏兄弟是什麼時候反目的我們不得而知，推測應該是從元帝司馬睿臨死前，任命王導爲輔政大臣時起。
這個遺詔非常奇怪，因爲太子司馬紹已經24歲了，又不是五六歲的小孩需要輔政。而且如果真要輔政，王敦是二把手，憑什麼被晾到一邊。這是司馬睿精心設置的反間計，也是他死前的最後一擊，就是離間王導和王敦的關係。
這一招果然奏效，王敦氣在心頭，對王導開始疑神疑鬼。不久把王導升爲司徒，剝奪了他揚州刺史的職務，而由自己兼任揚州牧。兩兄弟看似合實則分。其後，兩人的關係也進一步惡化，司馬睿難得聰明，死前的一個遺詔，居然成功離間了王敦和王導，使得司馬氏江山得以延續。
