1661年(清順治十八年，永曆十五年)，順治帝崩，皇三子康熙帝繼位;鄭氏降將黃梧向當權者鰲拜建議“平賊五策”，內容包括長達20年的遷界令，自山東至廣東沿海二十里，斷絕鄭成功的經貿財源;毀沿海船隻，寸板不許下水;同時斬成功之父鄭芝龍於寧古塔流徙處(一說斬於北京菜市口，元代以來的刑場);挖鄭氏祖墳;移駐投誠官兵，分墾荒地。
鄭成功接連聽聞噩耗，加上在臺將士水土不服人心惶惶，其子鄭經又在澎湖與四弟的乳母私通，使得鄭成功內外交逼，於1662年(清康熙元年，永曆十六年)五月初八急病而亡，死前大喊：“我無面目見先帝於地下”，抓破臉面而死，年僅39歲。然而根據夏琳《閩海紀要》和江日升《臺灣外志》的記載，鄭成功病情一開始並不嚴重，還能看書、觀臺、飲酒，有人認爲可能是被下毒害死。
李光地《榕村語錄續集》提到：“馬信薦一醫生以爲中暑，投以涼劑，是晚而殂”(據江日升《臺灣外志》的記載，其死期距成功去世也不過5天)。夏琳《閩海紀要》中記載鄭成功臨終前都督洪秉誠調藥以進，被成功投之於地，然後成功“頓足撫膺，大呼而殂”。林時對《荷鍤叢談》中說成功“驟發顛狂”，“咬盡手指死”。
據《臺灣縣誌》記載：“當國姓公臥病的當初，五月初二早，忽天昏地暗，黃蜂大作，初三更風雨交加，臺江及安平外海波浪衝天，繼而雷震電閃，如山崩地裂，……初五日，天平雨晴了，初八日，國姓爺歸天。”
鄭成功死後，兒子鄭經自金門發動軍事政變，自稱延平王(郡王爵位本非世襲)，打敗了控制檯灣的鄭成功之弟鄭世襲，在臺即位。然後改東都明京爲東寧;他依陳永華之議，移植明朝中央官制，仍奉已死的永曆帝正朔，成爲了南明抗清的最後根據地。
1680年(康熙十九年)，鄭經及陳永華先後死去，權臣馮錫範擁鄭經幼子鄭克塽繼位;後施琅領清軍攻克澎湖，鄭克塽乃於1683年(康熙二十二年)降清。總計鄭氏政權統治臺灣只有23年的時間而已;1684年(康熙二十三年)4月，臺灣正式納入大清帝國版圖，隸屬福建省，設臺灣府，轄臺灣縣，鳳山縣與諸羅縣。
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