海瑞就任應天巡撫後，在當地遏制兼併，懲辦豪強，興修水利，推行新政，連退休閣老徐階也被整的七葷八素，鬧得朝野震動。但對此事，明穆宗卻採取了理性的處理措施：既下詔表揚海瑞，支持了海瑞的新政改革，又以調任海瑞做南京糧儲的方式，及時叫停了海瑞的過激行爲，確保了地方穩定。但是海瑞卻氣炸了，不但辭官抗議，還上了一份奏摺，就是那封著名的《直言天下事》奏摺，職責朝野官員皆婦人。
面對如此激烈的攻擊，首輔李春芳哭笑不得，不由自嘲：“那我應該是個老太婆吧。”明穆宗得知此事後，也順帶調侃了下李春芳：“國事艱難，你這個老媽子可辛苦了。”
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這便是明穆宗留給後世的最鮮明的形象——一個好脾氣的皇帝，而且經常是朝臣在眼前吵翻天，他也不發火。但好脾氣的明穆宗也有很強硬的一面，他登基之後的第一件事，便是整頓貪污腐敗。
從隆慶元年(公元1567年)起，明穆宗便在官場上掀起了整頓風暴，大批貪官落馬，甚至一些沒有劣跡但是尸位素餐的庸官也紛紛下崗。即使這樣，明穆宗還不滿足，隆慶二年正月，聽說很多貪官只是被免職後，他立刻下令，不但要追究貪官們的經濟責任，還要把這些貪官們的相關劣跡詳細整理，公告天下。即便對那些在考察中順利過關的官員，明穆宗也不忘敲打，下旨教訓說：“你們能過關算運氣好，以後要好好辦事。”
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明穆宗登基之初，面對前任皇帝留下的爛攤子——北方韃靼部落持續進犯，國家財政嚴重緊張，國家糧倉裏的存糧僅僅夠用一個月，他下令停止各類道教活動，帶頭恭行節儉，遏制兼併，平凡冤案等。其中最爲重要的事情，一是整頓軍備，二是開放對外貿易。
他登基後的第二天，即下詔給明朝九邊重鎮，希望各個邊鎮通力合作，早日打勝仗。正是他在位期間，抗倭名將戚繼光北調薊州，加強北部邊防;另一位後來的名將李成樑，在他在位的第一年被提拔爲遼東總兵。隆慶三年，他還在皇宮舉行了明朝歷史上最盛大的閱兵儀式。
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而開放海外貿易方面，明穆宗的舉措，就是歷史上的“隆慶開關”。對於朱元璋的“海禁”祖制，表面上他並未違反，而是在福建月港開設經濟特區，允許沿海商民經此地出海貿易。之後的幾十年裏，福建月港迅猛發展，號稱“天子東南銀庫”。更直接的世界意義是：西方歷史學家認定，從那以後直到明朝滅亡，世界上三分之一的白銀都讓中國賺走了。
這中間還有一個小插曲。因國庫緊張，朝廷連南方剿匪的軍餉都拿不出，只能下令前線將士自籌。這時，陝西按察司副使出了一個“好主意”：地方官以往進京彙報工作，都要上下打點。乾脆就讓地方官把這些錢拿一部分給朝廷，國庫不就充實了?明穆宗看到這封奏疏後十分生氣，頒下嚴令：禁止地方官以進京的名義勒索百姓。本想投機的山西按察司副使捱了一頓罵後被降職不說，更成了當時官場的笑柄，以至於大臣教育自家子女時總拿他當反面教材。
