登基爲帝
奕詝即位後，面臨內憂外患的統治危機。其時，太平天國起義爆發於廣西，不久，進軍湖南、湖北，咸豐三年 (1853年)三月攻克南京建都，改稱天京，與清政府分庭抗禮。西方列強以“修約”爲名，準備對中國發動新的侵略戰爭。沙皇俄國在中國東北興師動兵，強佔中國黑龍江以北大片領土。
爲了挽救統治危機，咸豐帝頗思除弊求治。他任賢去邪，企圖重振綱紀。重用漢族官僚曾國藩，依靠其訓練指揮的漢族地主武裝鎮壓太平天國和捻軍起義。提拔敢於任事的肅順，支持肅順等革除弊政。同時，他罷斥了道光朝任軍機大臣二十餘年、貪位保榮、妨賢病國的穆彰阿，處決了第一次鴉片戰爭中主持和局、臭名昭着的投降派官員耆英。
咸豐六年(1856年)，英法對中國發動第二次鴉片戰爭，攻佔廣州。咸豐八年(1858年)，英法艦隊攻陷大沽炮臺，進迫天津。咸豐派桂良、花沙納往天津議和，與英國、美國、法國、俄國分別簽訂《中英天津條約》、《中美天津條約》、《中法天津條約》和《中俄天津條約》。列強不滿足於《天津條約》規定的權利，蓄意重新挑起戰爭。咸豐帝命清軍加強大沽口防務。咸豐九年(1859年)，在英國蓄意挑起的大沽口衝突中，英法侵略軍被擊敗。咸豐十年(1860年)，英法兩國再次組成侵華聯軍，大舉入侵。英法聯軍進攻北塘，咸豐帝在清軍與英法聯軍激戰之時，竟令清軍統帥離營撤退，大沽再次淪陷。
1860年，英法聯軍攻佔天津，隨即向北京進犯。咸豐帝派遣怡親王載垣、兵部尚書穆蔭爲欽差大臣，往通州與英、法議和。英法聯軍以和談爲掩護，繼續組織對北京的進攻，在通州八里橋擊敗清軍後，進攻北京，圓明園、清漪園等處被焚掠。咸豐帝自圓明園倉皇逃亡熱河(今承德市)，命恭親王奕欣留京議和。奕欣代表清政府與英、法、俄簽訂了《中英北京條約》、《中法北京條約 》、《中俄北京條約》，並批准了中英、中法《天津條約》。在《中俄北京條約》中，承認了咸豐八年(1858年)沙俄迫使清黑龍江將軍奕山簽訂的《璦琿條約》。
駕崩託孤
咸豐十一年(1861年)七月十五日，咸豐帝在熱河行宮病重。十六日，咸豐在煙波致爽殿寢宮，召見怡親王載垣、鄭親王端華、御前大臣景壽、協辦大學士肅順，軍機大臣穆蔭、匡源、杜翰(杜受田之子)、焦佑瀛等。咸豐諭：“立皇長子載淳爲皇太子。”
