漢高祖十一年春，淮陰侯韓信謀反，呂后與蕭何用計，誅殺韓信。同年三月，樑王彭越謀反，劉邦將其廢爲庶人、削職流放蜀地。途中遇呂后，彭訴說無罪，呂后答應爲他說情，將其帶回咸陽。她抱怨劉邦：“你把彭越放走，等於放虎歸山。”劉邦遂將其處死，並夷其三族。劉邦稱帝八年間，呂后協助劉邦，鎮壓叛逆、打擊割據勢力，對鞏固漢朝統一政權起了重要作用，併爲她日後掌權作了充分準備。
呂后當政內，創自劉邦的休養生息的黃老政治進一步得到推行。劉邦臨終前，呂后問劉邦身後的安排。她問蕭何相國後誰可繼任，劉邦囑曹參可繼任，曹參後有王陵、陳平，但不能獨任，周勃忠誠老實，文化不高，劉家天下如有危機，安劉氏天下的必是周勃，可任太尉。
呂后雖實際掌握大權，但她是遵守劉邦臨終前所作的重要人士安排遺囑的，相繼重用蕭何，曹參、王陵、陳平、周勃等開國功臣。而這些大臣們都以無爲而治，從民之慾，從不勞民。在經濟上，實行輕賦稅。對工商實行自由政策。在呂后統治時期，不論政治、法制、經濟和思想文化各個領域，均全面爲“文景之治”奠定了堅實的基礎。
漢高祖十二年(前195年)，劉邦駕崩。17歲的劉盈即帝位，呂雉爲太后。劉盈年幼仁弱，大權操在呂太后手中。
爲剪除異己，毒殺趙王如意、砍斷戚夫人手足，挖眼燒耳，給她吃啞藥使她變啞，並置之廁中，任其哀號，名爲“人彘”。劉盈不滿其母的殘忍，棄理朝政。
前188年，惠帝劉盈憂鬱病逝，立(前)少帝劉恭，呂太后臨朝稱制，行使皇帝職權，爲中國皇后專政的第一人。少帝因其生母爲呂后所殺，有怨言。
前184年，呂后遂殺少帝劉恭，立劉弘爲(後)少帝，呂太后照舊臨朝天下，所以劉弘不稱元年。
呂后有政治家的風度，匈奴冒頓單于乘劉邦之死，下書羞辱呂后，說：“你死了丈夫，我死了妻子，兩主不樂，無以自虞，願以所有，易其所無。”呂后採納季布的主張，壓住怒火，平心靜氣復書說：“我已年老棄衰，發齒也墮落了，步行也不方便。”然後贈與車馬，婉言謝絕，終於化干戈爲玉帛，匈奴自愧失禮，遣使向漢朝認錯。
呂太后爲了強化自己的統治，在採取“無爲而治”，鞏固西漢政權的同時，首先打擊諸侯王和政治上的反對派，重用其寵臣審食其。然後佈置黨羽，大封諸呂及所愛後宮美人之子爲王侯。隨後殺掉趙王劉友和樑王劉恢。右丞相王陵堅決反對封諸呂爲王的政策，堅持高祖與大臣的盟約，“非劉氏而王，天下共擊之。”呂太后不高興，就讓他擔任皇帝的太傅，奪了他的丞相職權。王陵只得告病回家。然後又讓審食其爲左丞相，居中用事。陳平、周勃雖然不服，也只好順從。審食其不處理左丞相職權範圍內的事情，專門監督管理宮中的事務，像個郎中令，呂太后常與他決斷大事，公卿大臣處理事務都要通過審食其才能決定。呂后這些做法遭到劉氏宗室和大臣的激烈反對。
呂太后追封他已故的兩個哥哥，大哥周呂侯呂澤爲悼武王，呂釋之爲趙昭王，以此作封立諸呂爲王的開端。呂后元年(前187年)，封侄呂臺爲呂王，呂產爲樑王，呂祿爲趙王侄孫呂通爲燕王，追尊父呂文爲呂宣王，封女兒魯元公主的兒子張偃爲魯王，將呂祿的女兒嫁給劉章，封劉章爲朱虛侯，封呂釋之的兒子呂種爲沛侯，封外甥呂平扶柳侯。呂后二年，呂正呂臺去世，諡號肅王，封其子呂嘉代呂臺爲呂王。呂后四年，又封其妹呂嬃爲臨光侯，侄子呂他爲俞侯，呂更始爲贅其侯，呂忿爲呂城侯。呂后先後分封呂氏家族十幾人爲王爲侯。
高後八年(前180年)，呂后病重，她臨終前仍沒有忘記鞏固呂氏天下。在她病危之時，下令任命侄子趙王呂祿爲上將軍，統領北軍;呂王產統領南軍。並且告誡他們：“高帝平定天下以後，與大臣訂立盟約：‘不是劉氏宗族稱王的，天下共誅之。’現在呂氏稱王，劉氏和大臣憤憤不平，我很快就死了，皇帝年輕，大臣們可能發生兵變。所以你們要牢牢掌握軍隊，守衛宮殿，千萬不要離開皇宮爲我送葬，不要被人扼制。
前180年八月一日，呂太后病死，終年六十二，與漢高祖合葬長陵。呂后陵位於陝西咸陽市渭城區窯店鄉三義村，在高祖長陵東南200米處。陵高32米，底邊東西160米，南北131米，呈覆鬥形。由於陵地建築在渭水北岸的高原邊緣，遠望如同山丘，顯得異常雄偉。
呂后崩後留下詔賜給各諸侯黃金千斤，將、相、列侯、郎、吏都按官階賜給黃金。大赦天下。讓呂王呂產擔任相國。讓呂祿的女兒做皇后。由於呂后在政時期培植起一個呂氏外戚集團，從而加劇了漢統治階級內部的矛盾，因此在她死後，馬上就釀成了劉氏皇族集團與呂氏外戚集團的流血鬥爭。呂太后沒有完成她的政治計劃就去世了。漢統治階級內部矛盾驟然激化，袒劉之軍蜂起。齊王劉襄發難於外，陳平、周勃響應於內，劉氏諸王，遂羣起而殺諸呂，劉氏皇族集團與呂氏外戚集團的一場流血鬥爭，以皇族集團的勝利而告終。
呂太后當政十五年，推行約法省禁、與民生息的政策，做了幾件大事：叫各郡縣推舉優秀農民，予以勉勵，減輕賦稅，改秦稅什收其伍爲什伍稅一;允許以往逃避山林、湖泊和遷徙他鄉的農民回到家鄉，並歸還田宅，官吏不得因其過去有不法行爲打罵或歧視;釋放奴婢，回鄉從事農耕，官吏不得干涉;裁減大批軍官士卒，轉業還鄉，優先給以土地，妥善安置;大赦天下;廢秦時因株連而夷三族罪和“妖言令”等苛法;對匈奴採取和親政策，使邊境安定。這些政策的實施，緩和了內外矛盾，刺激了生產發展，增強了漢王朝的國力。
呂太后追封他已故的兩個哥哥，大哥周呂侯呂澤爲悼武王，呂釋之爲趙昭王，以此作封立諸呂爲王的開端。呂后元年(前187年)，封侄呂臺爲呂王，呂產爲樑王，呂祿爲趙王侄孫呂通爲燕王，追尊父呂文爲呂宣王，封女兒魯元公主的兒子張偃爲魯王，將呂祿的女兒嫁給劉章，封劉章爲朱虛侯，封呂釋之的兒子呂種爲沛侯，封外甥呂平扶柳侯。呂后二年，呂正呂臺去世，諡號肅王，封其子呂嘉代呂臺爲呂王。呂后四年，又封其妹呂嬃爲臨光侯，侄子呂他爲俞侯，呂更始爲贅其侯，呂忿爲呂城侯。呂后先後分封呂氏家族十幾人爲王爲侯。
《史記》評價說：“孝惠皇帝高後之時，黎民得離戰亂之苦。君臣俱欲休息乎無爲。故惠帝垂拱，高後女主稱制。政不出房戶，天下晏然。刑罰罕用，罪人是稀，民務稼穡，衣食滋殖。”
呂后先後掌權達十五年，稱制時出現五星連珠(一種天象，就是金木水火土五顆星排成一條直線,古人認爲出現這種天象是順應天命),但是史書沒有記載。總之，呂后是中國歷史上傑出的女性統治者。
