陳友諒本是徐壽輝手下大將倪文俊的部下。後來他殺死倪文俊，並於至正二十年(1360)挾持徐壽輝，攻佔了太平、採石。於是陳友諒以爲應天唾手可得，就殺了徐壽輝，在採石稱帝，國號漢，改元大義。
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陳友諒爲了吞掉朱元璋，勾結朝廷太尉張士誠，約定東西夾擊應天，平分朱元璋的領地。朱元璋收到消息，召集衆將商量對策，一時衆說紛紜，劉基提議必須集中力量消滅陳友諒。朱元璋同意劉基的判斷，採用了誘敵深入的計策，朱元璋的部將康茂才和陳友諒是老朋友，他修書一封，派人送到了陳友諒營中，約陳友諒攻擊應天，並說願意在江東橋作內應。
六月二十三日早晨，陳友諒率艦隊主力趕到應天郊外的江東橋，這時才發現橋是石橋而非木橋，這才知道自己中計了。但爲時已晚，朱元璋的伏兵奮起攻擊，陳友諒大敗。
朱元璋收太平，佔領信州、安慶。陳友諒敗逃九江，第二年八月攻下安慶，於是朱元璋率軍直取陳友諒的老巢江州，陳友諒逃往武昌，朱元璋攻克江西和湖北東南部。
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正在這時，中原紅巾軍發生分裂，力量大大的削弱。至正二十三年(1363)二月，張士誠乘人之危，派部將呂珍進攻安豐，劉福通向朱元璋求救。等到朱元璋率軍趕到安豐時，劉福通已被呂珍殺死， 朱元璋只救出了小明王韓林兒，把他安排在滁州居住。在朱元璋率軍營救小明王時，陳友諒認爲自己反攻時機已到，於是率兵進攻洪都 。
朱元璋的侄子朱文正率領將士堅守了八十五天。
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在至正二十三年(1363)七月，朱元璋統兵二十萬，進發洪都，陳友諒獲悉後，撤出圍軍，迎戰朱元璋，雙方在鄱陽湖展開決戰。鄱陽湖水戰從八月二十九日開始，至十月三日結束，進行了三十六天。朱元璋的軍隊充分發揮小船靈活的長處，火攻陳友諒軍隊，最終取勝， 陳友諒最終也被亂箭射死。
