莫高窟始建於十六國時期，據唐《李克讓重修莫高窟佛龕碑》一書的記載，前秦建元二年(366年)，僧人樂尊路經此山，忽見金光閃耀，如現萬佛，於是便在巖壁上開鑿了第一個洞窟。此後法良禪師等又繼續在此建洞修禪，稱爲“漠高窟”，意爲“沙漠的高處”。後世因“漠”與“莫”通用，便改稱爲“莫高窟”。另有一說爲：佛家有言，修建佛洞功德無量，莫者，不可能、沒有也，莫高窟的意思，就是說沒有比修建佛窟更高的修爲了。
北魏、西魏和北周時，統治者崇信佛教，石窟建造得到王公貴族們的支持，發展較快。
隋唐時期，隨着絲綢之路的繁榮，莫高窟更是興盛，在武則天時有洞窟千餘個。安史之亂後，敦煌先後由吐蕃和歸義軍佔領，但造像活動未受太大影響。北宋、西夏和元代，莫高窟漸趨衰落，僅以重修前朝窟室爲主，新建極少。
元代以後敦煌停止開窟，逐漸冷落荒廢。明嘉靖七年(1528年)封閉嘉峪關，使敦煌成爲邊塞遊牧之地。清康熙五十七年(1718)平定新疆，雍正元年(1723)在敦煌設沙州所，三年(1725)改沙州衛，並從甘肅各州移民敦煌屯田，重修沙州城。乾隆二十五年(1760)改沙州衛爲敦煌縣，敦煌經濟開始恢復。莫高窟開始被人們注意。
清光緒二十六年(1900)發現了震驚世界的藏經洞。不幸的是，在晚清政府腐敗無能、西方列強侵略中國的特定歷史背景下，藏經洞文物發現後不久，英人斯坦因、法人伯希和、日人橘瑞超、俄人鄂登堡等西方探險家接踵而至敦煌，以不公正的手段，從王道士手中騙取大量藏經洞文物，致使藏經洞文物慘遭劫掠，絕大部分不幸流散，分藏於英、法、俄、日等國的衆多公私收藏機構，僅有少部分保存於國內，造成中國文化史上的空前浩劫。
