1449年，發生了著名的“土木堡之變”。瓦剌蒙古在太師也先率領下進攻遼東，明英宗在太監王振慫恿下倉促出征。8月，50萬大軍在土木堡(河北懷來東南)被也先包圍擊敗，英宗被俘。10月，也先挾英宗圍攻京師(北京)，明兵部尚書于謙力主抗戰，並立英宗之弟朱祁鈺爲新君，組織軍民死守京師。也先久攻不下，遂遣使與明朝議和，送回英宗，雙方恢復通貿互市關係。
後來，瓦剌內部出現矛盾，1453年，也先自稱“大元田盛(天聖)大可汗”，也先本非元裔，得不到蒙古貴族承認，後被殺死。瓦剌勢力衰落，東蒙古逐漸佔據大漠南北地區。
東部蒙古貴族勢力復興後，還是一片混亂，汗位出現過多年空缺。1475年，永謝布首領立脫脫不花幼弟滿都魯爲汗，在黃河河套地區駐牧。滿都魯封巴顏孟克爲孛羅忽濟農(副首領)。後因別人挑唆，滿都魯汗派兵征討孛羅忽濟農，後被永謝布人所害，孛羅忽濟農子巴圖孟克被其臣下攜歸撫養，僥倖存活下來。他是成吉思汗家族忽必烈世系中惟一倖存的男孩兒，在此後的蒙古史中，他將扮演重要角色，韃靼替代瓦剌成爲明朝的主要對手。
16世紀中葉，蒙古地方勢力土默特部首領吉囊、俺答，成了明北部地區的主要對手。吉囊、俺答爲了交換得到中原的鐵鍋、布匹等物資，一面要求明廷授予封爵，允許每年進貢，在長城關口恢復互市貿易，一面又經常騷擾邊境。以明世宗朱厚熜爲首的明王朝拒絕了俺答的要求，並殺了蒙古的使節石天爵等。1542年吉囊死，俺答執掌土默特部，他的求貢得不到批准，導致了雙方軍事衝突進一步擴大。
