少年時期
天文5年3月10日(1536年3月31日)，第12代將軍足利義晴的嫡男在東山南禪寺出生，取名菊童丸。並送給外祖父近衛尚通當養子。在此期間，足利義晴與與掌握實權的幕府管領細川晴元長期失和，多次發生軍事衝突。天文10年(1541年)義晴戰敗，逃往近江國阪本，菊童丸也隨同逃亡。天文11年(1542年)與父親一起返回京都，但翌年再次與父親逃往近江阪本、朽木谷。
天文15年(1546年)12月，足利義晴將將軍職位讓給了11歲的菊童丸。由於處在逃亡之中，將軍的就職儀式在近江阪本的日吉神社(今日吉大社)祠官樹下進行，同時進行他的元服禮，以六角定賴爲烏帽子親，取名義藤;足利義晴則以大御所的身份管理政務。
輾轉經歷
天文17年(1548年)，足利義晴同細川晴元和解，回到了京都。晴元也隨即承認了義輝的將軍身份。不過命運並未許給義輝安定的生活，翌年(1548年)因爲晴元家老三好宗三意圖陰謀暗害來援的三好長慶， 長慶一怒之下投奔了細川氏綱，與遊佐長教聯合出兵進攻三好宗三，晴元率本軍及六角軍欲救宗三但卻被長慶和其弟十河一存擊敗。
然而細川晴元的家臣三好長慶叛變了晴元，歸附了細川氏綱，崛起成爲了畿內的一大勢力。足利義晴、足利義藤以及細川晴元一起逃離京都，再次來到近江國的阪本，居住於常在寺。1550年5月，足利義晴在常在寺死去。此後遷往堅田，翌年移駕朽木。
天文21年(1552年)正月，足利義藤以任命細川氏綱爲管領爲條件，同三好長慶達成和解，回到京都。但義藤這個幕府將軍有名無實，是三好長慶和其家臣鬆永久秀的傀儡。翌年(1553年)，在細川晴元的支持下同長慶作戰，失敗逃往近江國朽木村;此後5年的時間裏都在那裏度過。1554年2月12日，逃亡中的義藤將自己的名字改爲義輝。
永祿元年(1558年)5月，在六角義賢(即六角承禎，定賴之子)的支援下，同細川晴元一起遷往阪本，在這裏可以窺見京都。翌月在如意嶽佈陣同三好長逸等作戰。由於受到六角義賢的支援，足利軍最早處於優勢;但後來三好長慶派弟弟三好義賢反攻，戰局逆轉。11月，在六角義賢的中介下，足利義輝與三好長慶達成和解，永祿5年回到京都，再開幕政。同年12月28日，迎娶伯父近衛稙家的女兒爲正室。三好長慶在幕府中權傾一時，擔任御相伴衆一職並被推薦爲修理大夫，同時將三好氏的家臣安插擔任幕府的各個要職。足利義輝試圖奪回將軍的權力，多次暗殺三好長慶但皆失敗。
