方以智是安慶府桐城縣鳳儀里人(今屬安徽桐城市)，出身士大夫家庭。方氏是桐城地區這一時期主要的世族。曾祖父方學漸，精通醫學、理學，並且能學習諸子百家，融會貫通，自成體系 ，除記錄赴東林講學的《東遊記》外，著有《易蠡》、《性善繹》、《桐夷》、《邇訓》、《桐川語》等。祖父方大鎮在萬曆年間，曾任大理寺左少卿，著有《易意》、《詩意》、《禮說》、《永思錄》、《幽忠錄》等數百卷。因方學漸曾受學於泰州學派的耿定理，《明儒學案》把他列入《泰州學案》。外祖父吳應賓，精通釋儒，著有《學易全集》、《學庸釋論》、《宗一聖論》、《三一齋稿》等。父親方孔炤，萬曆四十四年進士，崇禎朝官至湖廣巡撫，通醫學、地理、軍事，並且較早地接觸西學，主張研習經世致用的知識，著有《周易時論》、《全邊略記》、《尚書世論》等有《全邊略記》等著作，《明史》有傳。《周易時論》被《四庫提要》列入存目。這書對方以智影響很大，方一生中經常提到它。
方以智自幼秉承家學，接受儒家傳統教育，他從小由母親和姑姑一起撫養長大。姑姑方維儀是明大理少卿方大鎮之女，姚孫棨之妻，少年寡居。方維儀頗有才氣，是當時有名的女詩人。曾隨父宦遊，至四川嘉定、福建福寧、河北、京師等地，見名山大川，歷京華勝地，閱西洋之書，頗長見識。除了家學，他所授業的老師亦都是當時的著名學者。白瑜，長於詞賦經史，崇尚實學。王宣則專攻名物訓詁和《河》、《洛》之學，治學嚴謹，是當時治《春秋》的大家。傅海峯則是當時的名醫。另外，家中還有藏書豐富，被譽爲“兩間皆字海，一盡始羲皇”的稽古堂。在這樣的環境中，少年時代的方以智受到了濃厚學術氛圍的薰陶。由於其祖輩都直接或間接同東林黨有關係。他從小也養成了關心時世的習慣。十四歲時，曾徒步到數百里外的考場參加會試，以此來磨鍊意志。
成年後，方以智載書泛遊江淮、吳越間，遍訪藏書大家，博覽羣書，四處交遊，結識學友。在他的學友中有西洋傳教士畢方濟與湯若望，並閱西洋之書，從他們那裏，方以智學習瞭解了西方近代自然科學，從而更加開闊了視野，豐富了學識。他認爲：“今天下脊脊多事，海內之人不可不識，四方之勢不可不識，山川謠俗，紛亂變故，亦不可不詳也。”他曾作詩曰：“繁霜如雪孤南征，莫道能無故國情。斥抱揄方始大笑，牽牛負軛總虛名。凌雲久動江湖氣，杖劍時成風雨聲。海內只今信寥落，龍眠山下有狂生。”表達了自己非凡的政治抱負。爲諫議皇帝選賢用能，革除弊端，實行某些改革，曾寫了《擬求賢詔》、《擬上求治疏》、《擬上求讀書見人疏》等，決心以襄扶明朝中興爲己任。他曾在《書鹿十一傳後》中表示要“挹東海之澤、洗天下之垢”。曾與張溥、陳子龍、吳偉業、陳貞慧、吳應箕、侯方域等主盟復社，裁量人物，諷議朝局，人稱“四公子”，以文章譽望動天下。方以智的父親方孔炤任湖廣巡撫時被楊嗣昌彈劾下獄，方以智懷血疏訟冤，方孔炤這才得釋。一時傳爲佳話。
崇禎十三年(1640年)，三十歲的方以智中進士，選爲庶吉士，有人向崇禎皇帝推薦方以智，崇禎召對德政殿，方以智“語中機要，上撫幾稱善”。後在京任工部觀政、翰林院檢討、皇子定王和永王的講官。
崇禎十七年(1644年)，李自成農民軍攻入北京，崇禎皇帝自縊，方以智在崇禎靈前痛哭，被農民軍俘獲，農民軍對他嚴刑拷打，“兩髁骨見”(《明史稿·方以智傳》)，但他始終不肯投降。不久，李自成兵敗山海關，方以智僥倖乘亂南逃，大難不死。當方以智在北京誓死不降農民軍之事傳入江南時，友人皆把他比擬爲文天祥。
方以智輾轉奔向南京投奔南明弘光政權，仇敵阮大鋮把持南明弘光朝政，不斷受到排擠、迫害，於是不得不改名吳石公，流寓嶺南、兩廣一帶以賣藥爲生。不久，南明隆武帝以原官庶吉士相召，方以智不應，取名“三萍”，浪跡於珠江山水間。隆武二年，桂王朱由榔稱帝於肇慶，由於父執瞿式耗的引薦，方以智參與了擁立永曆政權的活動，任左中允，少詹事，翰林院侍講學士，拜禮部侍郎、東閣大學士，方以智很快便發覺桂王政權朝不保夕，名不符實，內則門戶紛爭，奸人當道，外則與廣州紹武政權同室操戈，兵戎相見。桂王更是膽小如鼠，稍稍聞風鶴即奔走靡常，這一切使方以智心灰意冷，後被太監王坤誣劾免職，不得不遁跡於少數民族聚居的湘、桂、粵西一帶，過着“曲肱茅屋雞同宿，舉火荒村鬼作鄰”的生活。
當清兵大舉南下時，在梧州出家，法名弘智，發憤著述同時，祕密組織反清復明。永曆四年，清兵攻陷廣西平樂，方以智被捕，清軍在方以智的左邊放了一件清軍的官服，右邊放了一把明晃晃的刀，讓方以智選擇。方以智毫不猶豫，立即奔到右邊，表示寧死不降。滿清將領相當欣賞他的氣節，於是將他釋放。獲釋後，於順治七年，披緇爲僧，改名弘智，字無可，別號大智、藥地、愚者大師等。晚年定居江西廬陵青原山淨居寺，自稱極丸老人。
康熙十年(1671年)冬，方以智爲粵事牽連被捕，解往廣東，途經江西萬安惶恐灘頭，十月七日(11月8日)因疽發卒於舟中。1972年當代美國華裔學者余英時在《方以智晚節考》認爲方以智行至惶恐灘頭，想起前朝文天祥事蹟，自沉於江西萬安惶恐灘江殉國。
