乾隆二十年(1755年)四月，清軍奔襲伊犁，粉碎了準噶爾汗達瓦齊的叛亂，被準噶爾汗羈縻於伊犁的回部大和卓布拉尼敦、小和卓霍集佔獲得解救，歸附清廷。爾後，清廷派兵護送布拉尼敦回到舊都葉爾羌，統領舊部;將霍集佔留於伊犁，掌管回部事務。當年秋，輝特汗阿睦爾撒納起兵叛清，霍集佔率衆助逆，以圖獨主回疆。
二十一年(1756年)，清軍收復伊犁，霍集佔返回葉爾羌，徘徊觀望。二十二年(1757年)四月，霍集佔自立爲巴圖爾汗，傳檄各城首領，召集兵馬，準備與清軍作戰。庫車、拜城、阿克蘇3城之阿奇伯木克、如鄂對等人，不肯從叛，奔伊犁報告並請求支援。時駐伊犁定邊右副將軍兆惠正與阿睦爾撒納作戰(參見清平阿睦爾撒納之戰)，派副都統阿敏道率兵前去彈壓。五月，霍集佔擊敗清軍，殺阿敏道。
二十三年(1758年)正月，阿睦爾撒納叛亂被基本平息，清廷遂轉軍征討大小和卓。正月二十六日，乾隆帝宣諭回部各城，宣示了專剿首逆、招撫多數的方針。同時，委任指揮平定回部作戰的將帥，以雅爾哈善爲靖逆將軍，都統哈寧阿爲參贊大臣，副都統順德納、愛隆阿爲領隊大臣。五月，雅爾哈善率滿、漢清軍萬餘人，以鄂對等爲嚮導，由吐魯番抵達庫車。庫車原爲鄂對所領，霍集佔叛亂後，殺鄂對親屬，派頭人阿卜都克勒木駐守，領兵千人左右。雅爾哈善率軍抵庫車後，未以優勢兵力迅速攻下城池，而是採取圍困的戰術，雖打退過守敵幾次進攻，但失去了破城的良機。
六月，霍集佔率領8000騎兵，前來救援庫車。領隊大臣副都統愛隆阿攔截，於和託鼐殲其前隊3000人。十六日，兩軍又在庫車城外鄂根河畔交戰，清軍殲敵1600餘人，奪其大纛。然而，霍集佔最終率領數千名精兵，進入庫車。清軍仍用圍困之術，霍集佔於二十四日夜撤出庫車，往阿克蘇。八月，庫車守敵降。庫車雖下，活捉叛首的最好戰機已被雅爾哈善喪失，致使戰爭升級。阿克蘇、烏什皆閉門不納大、小和卓，大和卓至喀什噶爾(今新疆喀什)，小和卓至葉爾羌，互爲聲援。時清軍已於西北連續作戰3年有餘，師勞餉耗，加之清軍於庫車城外兩度敗敵，烏什、阿克蘇、庫車、和闐等城皆附清廷，致使清廷產生急躁、輕敵情緒，並影響到前線主帥。八月初，定邊將軍兆惠奉旨，率800人清軍由伊犁前往庫車，代替雅爾哈善，指揮平回作戰。兆惠所部進入回疆後，得知庫車已下，便留副將富德駐阿克蘇，爲第二梯隊，自率馬步兵4000餘往小和卓霍集佔所在之葉爾羌。十月初三日，兆惠所部抵輝齊阿里克，距葉爾羌城40裏，隔葉爾羌河紮營。初六日，清軍與霍集佔軍接戰，三戰三捷。兆惠遣副都統愛隆阿率兵800，防截喀什噶爾之援敵。十三日，兆惠留部分兵力守營，自率幹餘騎兵劫城南敵之牧羣，以補充給養，攻至葉爾羌城外，方渡河400餘騎而橋斷。霍集佔步騎約1.5萬餘突出圍攻。兆惠身先士卒，率軍士力戰，浮水還營。叛軍萬餘乘勢渡河，包圍清軍大營。清軍頑強固守，相持3月之久(參見黑水營之戰)。
二十四年(1759年)正月初六日，富德率兵自阿克蘇來援，轉戰5日4夜;兆惠亦組織所部奮力突圍。十四日，兩軍會合，霍集佔叛軍遁入葉爾羌城固守。清軍由於連日作戰過度疲乏，返回阿克蘇休整。霍集佔見清軍退去，乘勢佔領和闐所屬兩座回城。和闐共有6座回城，回人6萬戶，盛產糧食。它南連衛藏，東達青海，西接布魯特，地理位置十分重要。所以乾隆帝一再催促兆惠，迅速收復和闐。四月，兆惠遣富德率部奪回和闐，大、小和卓一時無計可施，便固守於喀什噶爾和葉爾羌，觀望動向，其兵力約有10萬。清軍積極進行進攻準備。除兆惠、富德原有的8000清軍外，又增調1萬人綠營兵，並配備了充足的攻城兵器。
六月初二日，定邊右副將軍富德率部由和闐出發，和闐6城伯克帶650人回兵從徵，進攻葉爾羌;六月十一日，定邊將軍兆惠率部由烏什出發，進攻喀什噶爾。兩支清軍密切協同，同時深入，且走且停，以息養馬力。大、小和卓於清軍到達之前，便棄城退往巴達克山(今屬阿富汗)，企圖待清軍糧盡退兵，再重返舊地。閏六月十四、十八日，清軍分別進入喀什噶爾、葉爾羌。富德率部追擊叛首。明瑞部千人於霍斯庫嶺同叛軍6000人交戰3小時，殲叛軍500人。
七月初七日，富德於阿爾楚山追及霍集佔，殲叛軍千餘，陣斬其驍將阿布都。七月初十日，大、小和卓於巴達克山邊境和什珠克嶺阻擊清軍，被清軍大敗，僅率300餘人逃進巴達克山境。巴達克山汗索勒坦沙在阿爾渾楚嶺戰鬥中擒大、小和卓。至此，大、小和卓動亂被平息。從而結束了天山南北地區的分裂局面。
