起義勝利不久，自成投闖王高迎祥，爲八隊闖將，轉戰陝﹑晉﹑畿南﹑豫楚等地。七年，高迎祥農民軍被圍困於漢中附近峽谷中，自成重賄明總督陳奇瑜，僞稱解甲歸農，得脫圍困。既出棧道，連破麟遊﹑永壽等七縣，勢力愈強。九年七月，迎祥在陝西盩厔(今周至)戰敗，被俘犧牲，自成承襲闖王名號，轉戰於陝南及四川東北部地區。十一年，起義軍敗於梓潼，被迫出川北上。自劍州(今四川劍閣)入甘肅，又走避寧羌(今陝西寧強)。六月至漢中。是時農民軍首領大多敗降，唯李自成農民軍仍堅持戰鬥。是年冬，明三邊總督洪承疇﹑陝西巡撫孫傳庭設伏於潼關原，起義軍損失過重，潛伏陝南山區。十二年，避走巴東。十三年二月，自成軍又在奉節魚腹山失利，爲避實就虛，乃走大寧(今四川巫溪)﹑竹山，返陝南，再次潛伏商雒山(今陝西商縣東南)中。
同年，河南省發生嚴重災荒，農民紛起暴動。十一月中旬，起義軍經陝南商州突出武關，轉戰河南，農民爭附，連下豫西南各州縣。不久，文士牛金星﹑宋獻策﹑李巖等先後投奔起義軍。十四年初下洛陽，殺明福王朱常洵，開倉濟貧，聲勢迅速擴大。此後，三次圍攻開封，連獲項城﹑襄城﹑朱仙鎮﹑郟縣﹑汝寧五次戰役的勝利，執殺明兵部尚書陝西總督傅宗龍﹑汪喬年及陝督楊文嶽等，大敗陝督孫傳庭。明軍主力被消滅，起義軍控制河南全省，部衆近百萬，其它農民軍首領如羅汝才﹑袁時中等多歸附自成，李自成起義軍成爲明末農民起義軍的主力。
自佔領洛陽始，李自成漸將過去的流動作戰改爲每得一城，分兵據守的軍事戰略，十六年正月克承天(今湖北鍾祥)，打出“剿兵安民”旗號，散發“三年不徵”傳單。尋移檄黃州，揭露朱明暴政，宣傳自己興仁義之師﹑拯民於水火的作戰宗旨。兩年多席捲河南五府數十州縣，及湖廣荊﹑襄諸府。十六年二月，改襄陽(今湖北襄樊)爲襄京，成立新順政府，自成自號奉天倡義文武大元帥，羅汝才爲代天撫民威德大將軍。轄區西起潼關，東至歸德(今河南商丘)﹑汝寧(今河南汝南)，北濱黃河，南至鬆滋﹑枝江﹑澧州(今湖南澧縣)，派遣地方官吏者凡七十多州縣。
起義軍雄據荊襄，遂圖謀取京師。李自成採納謀士顧君恩之策，先取陝西，作爲根據地。十六年九月，起義軍與明孫傳庭兵戰於河南郟縣，深溝高壘以疲明軍，並利用連日陰雨，明軍糧運不繼之際，遣輕騎出汝州(今河南臨汝)斷截明軍糧道，大敗孫傳庭，殺傷明軍四萬多人，獲器仗輜重數十萬計，傳庭奔潼關。此後起義軍分兩路進兵陝西，一路經淅川下商州(今陝西商縣)入陝南;自成則親率大軍趨潼關。十月，陷潼關，明軍潰敗，傳庭戰死。十七年正月，起義軍攻克西安，乘勝取寧夏﹑蘭州﹑西寧﹑永昌﹑莊浪等地。
