公元前210年，秦始皇駕崩，在沙丘，趙高和李斯發動沙丘政變，改立胡亥爲帝。胡亥登上皇位不久，就開始到處巡遊，生活方面也是窮奢極欲。有一天，他向趙高說到：“朕既然已君臨天下，如果能在有生之年享盡人間歡樂，實現自己所有的心願，那該是多麼愜意啊!”趙高聽他這麼一說，立刻回到：“陛下所慮極是!沙丘之謀，諸公子和大臣們都在懷疑，這些人難保不懷有二心。臣每每想到這些，就戰戰兢兢，恐有不測。心腹大患不除，陛下又怎能安樂一世呢!”
趙高稍稍停頓後繼續說到：“陛下唯有嚴刑峻法，將有罪之人連坐誅族，對心懷不滿的大臣及諸公子逐一打擊，同時提拔陛下的心腹，安排要職。這樣一來，‘纔可保您高枕無憂，肆志寵樂矣!”於是，胡亥將這個“重任”交給了趙高。
趙高掌握權力後，首先將矛頭對準蒙恬、蒙毅兩位將軍，經過密謀和誣陷，將他二人殺害，在除掉他們後，趙高馬不停蹄的又把屠刀伸向了胡亥的兄弟，竟然一口氣殺了12個皇子和10名公主。後來，趙高開始安插自己的親信擔任要職，又攛掇胡亥將權力下放，最終，朝野大事基本均由趙高處理，胡亥則只顧尋歡作樂。權力越來越高的趙高，野心開始膨脹，他開始覬覦丞相的位置，把李斯視爲眼中釘。
秦二世統治的秦朝已經四面楚歌，社會矛盾激化，地方武裝力量也開始越來越強大，其中劉邦和項羽是最主要的兩隻力量，這一切都動搖了秦室的根基。丞相李斯面對危局，十分着急，很多次想覲見皇帝，卻遭到拒絕。趙高利用李斯急於覲見胡亥的心理，假裝答應勸說胡亥與他見面，實際上，卻在胡亥興致最高的時候提起李斯要求覲見的事情，最終弄得胡亥十分惱火，對李斯越來越不滿。
趙高在胡亥面前進讒言說“丞相的長子李由現任三川郡守，造反鬧事的賊子陳勝等人與丞相本是同鄉。正是因爲這層關係，所以盜賊們經過三川的時候，李由也不組織攻擊，致使事端越鬧越大。”聽趙高這麼一說，胡亥下令準備對李斯展開調查。
趙高在得到許可後，立刻羅織罪名，對李斯父子展開審訊，所用的手段基本上都是嚴刑逼供，李斯也受盡了折磨。經過趙高的謀劃，最終給李斯定下了謀反的大罪，判決腰斬之刑，據說李斯在臨死前已敏銳地嗅到了秦必亡的氣息，說到：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以趙高爲佐，吾必見寇至咸陽，麋鹿遊於朝也。”結果沒過多長時間，秦朝就走向了覆滅。
