趙高本是秦國某位國君之後，他的父親是秦王的遠房本家，因爲犯罪，被施刑，其母受牽連淪爲奴婢，趙高弟兄數人世世卑賤。秦始皇聽說他身強力大，又精通法律，便提拔他爲中車府令掌皇帝車輿，還讓他教自己的少子胡亥判案斷獄。由於趙高善於觀言察色、逢迎獻媚，因而很快就博得了秦始皇和公子胡亥的賞識和信任。有一次，趙高犯下重罪，蒙毅不敢阿法，要按律處他死刑，秦始皇卻赦免了他並復其原職。
助胡亥篡位
公元前210年（秦始皇三十七年)十月，秦始皇在第五次出巡的途中病倒了。秦始皇召來兼管着皇帝符璽和發佈命令諸事的趙高，讓他代擬一道詔書給長子扶蘇。當時扶蘇正監軍在上郡(今陝西榆林東南)，始皇命他將軍事託付給蒙恬，趕回咸陽主持喪事。詔書封好後，始皇吩咐趙高火速派使者發出，豈料老奸巨猾的趙高假意允諾着，暗中卻扣壓了遺詔。
七月丙寅，秦始皇駕崩於沙丘平臺(今河北廣宗西北太平臺)。丞相李斯鑑於皇上死於宮外而太子又未確立，害怕天下人知道真相後大亂起來，也擔心秦始皇的諸多兒子紛紛起來爭奪皇位，於是封鎖了消息，將棺材置於韞轅車（古代可以臥的車，有窗戶，閉之則溫，開之則涼，後也用作喪車）內，隊伍所經之處，進獻食物、百官奏事一切如故。因此當時除了隨行的胡亥、趙高和五六名寵幸之臣知曉始皇已逝外，其餘的人均被矇在鼓裏。
一天傍晚，車隊停下住宿。趙高覺得時機已到，便帶着扣壓的遺詔來見胡亥，勸他取而代之：“而今大權全掌握在你我和丞相手中，希望公子早作打算。”胡亥早就夢想有朝一日能夠登上皇帝的寶座，只是礙於忠孝仁義而不敢輕舉妄動。現在聽趙高一番貼心之語，蓄蘊已久的野心不禁蠢蠢欲動起來，但仍還有些猶豫，嘆息道：“父皇病逝的消息還沒有詔示天下，怎麼好就去麻煩丞相呢？”趙高早已摸透了他的心思，胸有成竹地說：“公子不必再瞻前顧後，機不可失，時不再來。這事沒有丞相的支持不行，臣願替公子去與丞相謀劃。”胡亥正求之不得，立即答應了。
李斯是秦朝開國元老之一。他跟隨始皇多年，協助始皇統一天下，治理國家，因而在朝中享有很高的聲望。趙高看出：只有爭取到李斯，篡位之事纔有可能成功。爲此，他頗費了一番心計。趙高了解到李斯本出身布衣，正是因爲不堪卑賤窮困才效命於秦始皇，而今雖然位居三公，享盡榮華富貴，但依然時時爲自己的未來擔憂，唯恐有一天眼前的一切會化爲泡影。於是，他決定抓住李斯這個性格弱點發動進攻。
趙高徑直找到李斯，有恃無恐地對他坦言：“皇上駕崩一事，外人無從知道，給大公子扶蘇的詔書及符璽也在我那裏，定誰爲太子，全在丞相與高一句話，丞相看着辦吧!”
李斯大驚，聽出了他想篡詔改立的意圖。當下斷然拒絕，義正辭嚴地說，“如此大逆不道的話，你怎麼說得出口!李斯本來出身低微，幸得皇上提拔，纔有今日的顯貴。皇上現今將天下存亡安危託付給你我，怎麼能夠辜負他呢!”
趙高見正面遊說無效，便一轉話鋒，問道：“丞相，依你之見，在才能、功績、謀略、取信天下以及扶蘇的信任程度這幾方面，你與蒙恬將軍誰強呢？”這句話正觸到李斯的痛處，他沉默半晌，黯然地說：“不及也。”趙高裝出十分關切的樣子，進一步試探道：“丞相是個聰明人，其中的厲害關係恐怕比高看得更清楚。大公子一旦即位，丞相之職必定落人蒙恬之手，到時候，你還能得善終嗎？胡亥公子慈仁敦厚，實乃立嗣的最佳人選，希望丞相仔細度量度量。”
