在《三國演義》的第一回中，瘟疫就對情節的發展產生了影響。東漢末年農民起義軍“黃巾軍”的首領張角本是一名“不第秀才”，一日入山採藥時遇到了一位自稱“南華老仙”的老者並從其手中獲得了三卷名爲《太平要術》的天書，張角通過這三卷天書學會了呼風喚雨、施符唸咒的本事。而促成黃巾起義的一大因素就是中平元年的瘟疫。《三國演義》載：“中平元年正月內，疫氣流行，張角散施符水，爲人治病，自稱‘大賢良師’。角有徒弟五百餘人，雲遊四方，皆能書符唸咒。”張角即憑藉自身法術，趁中平元年之疫廣收門徒、醫行天下，收攬民心，同時也爲黃巾軍攢下了最原始的班底，《三國演義》雲：“張角聞知事露，星夜舉兵……四方百姓，裹黃巾從張角反者四五十萬。”
黃巾軍起義漢撼動了東漢的統治根基，爲天下三分埋下了伏筆，同時官府爲征討黃巾軍而發榜募兵也直接導致了劉、關、張三人相識、結義，進而纔有了《三國演義》後面的情節。
赤壁之戰是中國古代以少勝多的著名戰例，也是《三國演義》的重頭戲。曹操在統一北方後本計劃一舉南下，完成統一，而孫劉聯軍憑“天時(戰鬥當夜起東風)、地利(孫劉聯軍熟悉水土)、人和(吳軍擅水戰)”取得了戰鬥的勝利。此役孫劉聯軍取勝的原因有很多，既有孫劉聯軍兵不厭詐的計謀，也有曹軍艦船首尾相連的錯誤戰術，其實還有一點原因很容易被忽略，即曹軍中當時流行起了傳染病，本就水土不服且不擅水戰的曹軍，戰鬥力進一步被疾病削弱。
關於這一點，《三國演義》爲了突出以少勝多的效果，刻意弱化了其影響，只在周瑜分析形勢時說“驅中國士卒，遠涉江湖，不服水土，多生疾病”，這也只是一種推測;後來龐統獻計時又提到“操軍因不服水土，俱生嘔吐之疾，多有死者”，並沒有強調這種非戰鬥減員對戰役的影響。但在《資治通鑑》《三國志》等史書中對曹軍當時面臨的疾患問題卻均有提及。
《資治通鑑》記載，在赤壁之戰前，周瑜即對孫權說道：“操舍鞍馬，使舟楫，與吳越爭衡。今又盛寒，馬無草，驅中國士衆遠涉江湖之間，不習水土，必生疾病。”至戰鬥將打響之時，果不其然曹軍中的疫情已經蔓延開來：“時曹軍衆，已有疾疫。初一交戰，操軍不利，引次江北”，即由於曹軍中瘟疫蔓延，導致初戰不利，退回長江以北。此後纔有黃蓋詐降、火燒連營的赤壁之戰。火攻使得曹軍“人馬燒溺死者甚衆”，加上瘟疫帶來的死亡，曹操最終落得敗走華容道、軍士死傷大半的結局。
當時在曹營中暴發的究竟是什麼傳染病呢?
史書中並沒有明確的記載。不過在赤壁之戰之前300多年，赤壁一帶就有血吸蟲病廣泛流行。血吸蟲的易感羣體爲青壯年的農民、漁民，1972年在湖南長沙馬王堆一號墓出土的西漢女屍及1975年在湖北江陵出土的西漢男屍內均發現了大量典型的血吸蟲卵，而該墓主歷經千年屍身未腐，可見該墓並非普通百姓或小官吏之墓，而應是達官貴人之墓。古代深居幽閣的達官貴人竟也感染上了血吸蟲病，可見其流行之廣了。曹軍將士是北方人，來自非血吸蟲病疫區，很容易感染，而且往往呈急性發作，危害十分嚴重。赤壁一帶，歷史上是雲夢大澤，至近代仍是全國血吸蟲病重災區。而一江之隔的吳軍大部分是南方人，對防範血吸蟲經驗更爲豐富，因此疫情只發生在了曹軍一側。
在赤壁之戰曹軍內部蔓延瘟疫之後第九年，即建安二十二年(公元217年)，華夏大地上還曾暴發過另外一次嚴重的疫情，由於這一年是農曆丁酉年，因此這次瘟疫史稱“丁酉大疫”。曹植曾作《說疫氣》記載如此當時的情況：“癘氣流行，家家有殭屍之痛，室室有號泣之哀。或闔門而殪，或覆族而喪”，即每家每戶都有因感染疫情而離世的人，足見當時疫情之兇猛。當時民間百姓普遍流傳着疫情爲鬼神作祟的說法，於是紛紛在家中張貼符咒以求躲避疫鬼瘟神，曹植在《說疫氣》中還對此進行了批駁：“或以爲疫者鬼神所作……此乃陰陽失位，寒暑錯時，是故生疫。而愚民懸符厭之，亦可笑也”，這也體現出曹植樸素的唯物論觀點。
“丁酉大疫”起於曹魏，後大範圍蔓延，給當時的曹魏政權造成了一定的人才損失。“建安七子”中的王粲去世時間是在建安二十二年，是在隨曹操南征孫權北還途中因病去世，此時瘟疫已從曹魏蔓延至南方，根據去世時間及行進路線基本可以推斷王粲有很大可能是感染這場疫情而亡，其後，“建安七子”中復有四人因瘟疫而死。丁酉次年，魏王世子曹丕給吳質寫信說“昔年疾疫，親故多離其災，徐、陳、應、劉一時俱逝”，這其中的“徐、陳、應、劉”即“建安七子”中的徐幹、陳琳、應瑒、劉楨四人，而孔融已於公元208年被曹操所殺，阮瑀212年已亡，可以說正是這場瘟疫，讓“建安七子”正式退出了歷史的舞臺。
除曹魏政權受到這場瘟疫的影響外，孫吳政權也未能倖免。在赤壁之戰中爲聯通蜀、吳發揮了重要作用的魯肅同樣於建安二十二年病世，時年46歲。三年後，魯肅的接班人、一直病痛纏身的東吳名將呂蒙和他的戰友蔣欽、孫皎攜手因病步入了黃泉。《三國演義》中爲了增加情節的趣味性和人物的傳奇色彩，將呂蒙之死描述爲關羽索命，實際上或許並非如此，雖然史籍中並未明確指明他們三人的病因，但是由於此時暴發於曹魏的“丁酉大疫”正在肆虐，曹操南征又將疫情帶入了孫吳之地，這三位名士之死或許也與這場疫情有關。又過了兩年，劉備在夷陵之戰中敗於陸遜，此時曹丕頗欲趁機取利，派兵南下，《三國演義》雲：“時值夏天，大疫流行，馬步軍十死六七，遂引軍回洛陽。”
《三國志》對這段歷史的記載是：
帝自許昌南征，諸軍兵並進，權臨江拒守……四年春正月……築南巡臺於宛。三月丙申，行自宛還洛陽宮。癸卯，月犯心中央大星。丁未，大司馬曹仁薨。是月大疫。
此可以合理聯想，南征孫吳的魏軍遇到的那場“大疫”或許也是以此爲背景的。
