達·伽馬離開印度走後，他留下的5艘船就擔負起掠奪阿拉伯船隻、破壞埃及與印度之間貿易的任務。這是葡萄牙也是歐洲人在亞洲設立的第一支永久性艦隊。爲了報復，沙末林組織了反對葡萄牙和柯欽聯盟的5萬大軍討伐與葡萄牙人結盟的柯欽，留下來的葡萄牙人與柯欽軍隊逃到一個小島上苦苦支撐，直到1504年另一支葡萄牙艦隊到來後才解圍。此舉加深了柯欽與卡利卡特的仇恨，也促使柯欽與葡萄牙走得更近。同年，葡萄牙與柯欽正式結成聯盟，並且把在此修建的一個永久性的據點稱爲曼努埃爾，是當時葡萄牙國王的名字，以示此據點的重要。1502年~1505年，曼努埃爾多次派艦隊在海洋上攔截阿拉伯人的商船以保證自己對香料貿易的壟斷。在達伽馬以前，每年從傳統商路上亞洲流到歐洲去的各種香料，共達350萬磅，而在這幾年裏，平均每年不足100萬磅。有一個估計說，在這幾年裏，曼努埃爾平均每年從香料貿易上所取得的淨收入爲百萬克羅塞多。儘管卡布拉爾和達伽馬全力“摧毀”和“扭轉”，畢竟還是未能壟斷全部的香料貿易。經驗表明，僅靠在一兩個據點，哪怕年年派出遠征隊去裝運香料，也辦不到這一點。因此有必要在印度常設一支軍隊。
戰前的1505年，葡萄牙國王曼努埃爾一世得到了達·迦馬的啓發，派出其第一個總督堂·弗朗西斯哥·德·阿爾梅達帶領21只船去加強東非和印度新建立的的葡萄牙殖民地。1505年3月，第一任印度總督弗蘭西斯科·德·阿爾梅達率20艘船組成的艦隊離開里斯本出發了，船員中包括有三四百名接受過軍事訓練的水手，1500名士兵，200多個炮手，以及各種工匠，後來受命爲西班牙進行環球航行的麥哲倫也在其中，不過當時他的身份是下級軍官，而且還在一次戰鬥中受了傷。這隻艦隊的任務簡而言之是征服印度，壟斷香料貿易。同時，他們還擔負着傳教的職責。阿爾梅達控制了整個東非海岸的與阿拉伯和印度的貿易，還把柯欽變成了葡萄牙在印度的貿易中心。
他們一方面控制港口貿易，另一方面又派出船隻打擊海上的阿拉伯和伊朗的船隻。要控制印度洋，有兩個關鍵點是必須掌握的，一個是紅海的出海口，一個是波斯灣的出海口，而要控制後一個則必須控制扼守出海口的霍爾木茲城。1507年葡萄牙人攻佔了這個城市，然後強行徵稅，照例他們採取了異常殘忍的手段：割掉了所有俘虜的鼻子，砍斷所有男子的右手，割掉女人的耳朵。不過他們由於立足未穩，所以佔領這個城市的時間並不長。爲了進行印度航線上的香料貿易，葡萄牙在里斯本成立了印度公司專門負責此事，東方貿易的中心由威尼斯轉到了里斯本和安特衛普，這一貿易分配體系的重大變化使以往掌握東方貿易的威尼斯人的利益受到了重大損害，到1504年他們的船隻在地中海港口已沒有任何香料可以裝了，這引起了威尼斯人的強烈不滿。這時便發生了一個天主教國家聯合一個伊斯蘭教國家反對另一個天主教國家的事情，威尼斯人幫助埃及人建立一支艦隊以打擊葡萄牙人。
