崔湜年輕時便以文辭著稱，後考中進士，累遷至左補闕，又參與編撰《三教珠英》，改任殿中侍御史。神龍元年(705年)，崔湜改任考功員外郎。當時，桓彥範執掌朝政，害怕武三思向皇帝進讒，便將崔湜派到武三思身邊，讓他暗中探聽消息。崔湜見唐中宗猜忌功臣，武三思日漸受寵，便出賣桓彥範，依附武三思，升任中書舍人。神龍二年(706年)，桓彥範、敬暉等人被流放嶺南。崔湜勸武三思道：“敬暉等人日後肯定會回來，到時必成後患，不如矯詔將他們殺死。”並推薦表兄周利貞。周利貞將桓彥範、敬暉等人殘害致死，被擢升爲御史中丞。
景龍二年(708年)，崔湜改任兵部侍郎，與擔任禮部侍郎的父親崔挹同時擔任尚書省副職，開唐朝之先例。當時，昭容上官婉兒專秉內政，崔湜便依附於她，因此深受唐中宗的寵信，改任吏部侍郎、中書侍郎、同中書門下平章事。景龍三年(709年)，崔湜與鄭愔一同執掌典選。他收受賄賂，賣官鬻爵，大肆破壞選官制度，遭到御史李尚隱的彈劾，被貶爲江州司馬。後來，上官婉兒與安樂公主多次在皇帝面前進言，崔湜得以改授襄州刺史，不久又任尚書左丞。景雲元年(710年)，唐中宗駕崩。韋皇后立李重茂爲帝，臨朝聽制，再次任命崔湜爲吏部侍郎、同中書門下三品。不久，李重茂禪位於相王李旦，是爲唐睿宗。崔湜則被貶爲華州刺史，後又擔任太子詹事。起初，崔湜曾建議開通南山新路，以連接商州水陸交通。他役使數萬役丁，開出一條新道，並嚴禁舊道通行。景雲二年(711年)，崔湜被追論開闢山路之功，加封銀青光祿大夫，不久又在太平公主的引薦下擔任同中書門下三品。先天元年(712年)，唐玄宗登基，任命崔湜爲中書令。他誣陷劉幽求，致使劉幽求被貶嶺南，又命周利貞將其殺死，卻沒有成功。當時，崔挹年老致仕，因受人請託，多次干涉崔湜公務。崔湜大都加以拒絕，因此父子失和，受到輿論的鄙薄。
此前，唐玄宗還是皇太子的時候，多次到崔湜家中做客，將他視爲心腹，但是崔湜卻依附於太平公主。門客陳振鷺進獻《海鷗賦》，以此勸諫崔湜，崔湜雖然稱善但心中很不高興。713年(開元元年)，太平公主與宰相崔湜、竇懷貞、岑羲、蕭至忠以及太子少保薛稷等人密謀，欲廢除唐玄宗，另立皇帝。崔湜還與宮人元氏密謀，要在玄宗使用的赤箭粉中下毒。同年七月，唐玄宗欲誅殺蕭至忠等人，還將崔湜召去，託以腹心。弟弟崔滌對崔湜道：“皇帝不管問你什麼，你都不要隱瞞。”崔湜沒有采納。蕭至忠等人被殺後，崔湜也被流放嶺南。當時，新興王李晉也獲罪伏誅，臨死前嘆道：“本來謀劃這件事的是崔湜，現在我被斬首崔湜卻只被流放，多麼冤枉啊!”不久，崔湜密謀進毒之事被查出，被唐玄宗追命賜死，時年四十三歲。
軼事趣聞
自比王謝
崔湜與兄弟崔液、崔滌、崔蒞都因才學而擔任要職。每次兄弟們飲宴之時，崔湜都自比東晉時的王謝貴族，常道：“我們崔家出身高貴，官職顯要，都屬一流。大丈夫應該掌權治人，豈能默默地受制於人。”
詩服張說
崔湜擔任宰相時，年僅三十八歲。他曾在傍晚出端午門，下天津橋，賦詩道：“春還上林苑，花滿洛陽城。”張說嘆道：“這般文采地位，我還可以追得上他，可是像他這般年紀便有如此成就，我就比不上了。”
杖則遭憂
崔湜的父親崔挹曾接受他人的賄賂，爲他謀取官職。崔湜不知此事，沒有錄用這個人。這人便對崔湜道：“您的親人收了我的錢，爲什麼沒有給我官職?”崔湜大怒：“我哪個親人收了你的錢?我要將他杖斃。”不料，這個行賄人竟然道：“您可千萬不能將他杖斃，不然您就要丁憂了。”崔湜這才知道是自己的父親受賄，不禁大慚。
死前夢兆
崔湜被流放嶺南時，途經荊州，他夢到自己坐在地上一邊聽法一邊照鏡子，便問善於占夢的張猷。張猷道：“這是大凶之兆啊。坐在地上聽法，法是從上而來的。鏡字是金旁加個竟子，難道要終於今日?”不久，御史傳來敕命，令崔湜自盡。
