“元太祖蕩平西域，盡以諸王，駙馬爲之君長，易前代國名以蒙古語” 。元朝滅亡後，故元勢力仍然對西域有廣泛的影響力。爲了最後消除故元在西域的勢力。限制後來的韃靼、瓦剌在這一地區的發展，朱元璋父子在努力經營東北的同時，對西域的經營也採取了非常積極的態度。明人稱此爲“西控西域，南隔羌戎，北遮胡虜”。並將其比作漢武帝的“斷匈奴之右臂” 。
馬文升(1426年)說：“我太祖高皇帝應天眷命，掃逐胡元，統一寰宇，凡四夷來貢者不拒，未來者不強。其於西域也亦然。真得古帝王馭夷狄之道矣。迨我太宗文皇帝。繼承大統，開拓疆宇，始招來四夷，而西域入貢者尤盛。”
首先，明朝不斷派出使節往西域諸部，兵科給事中傅安、郭驥，北平按察使陳德文，太監王安，鴻臚寺丞劉帖木兒，吏部員外郎陳誠，中官把泰、李達、郭敬，都曾先後出使西域。陳誠於永樂十一年出使，於永樂十三年回還，所歷哈烈、撒馬兒罕、別失八里、俺都淮、八答黑商、迭裏迷、沙鹿海牙、賽藍、渴石、養夷、火州、柳城、土魯番、鹽澤、哈密、達失幹、卜花兒凡十七地，著有《使西域記》，備言其山川風俗物產，使明朝對西域有了新的認識 。
朱棣對西域各部族採取了種種懷柔撫綏的政策，爭取他們對明朝的歸附，至少是保持和平的通使通貢、來去自由的關係。永樂元年朱棣就對禮部臣說過：“自今諸番國人願入中國者聽。” 永樂二年十一月庚戌，朱棣於奉天門“視朝，西北諸胡來貢。” 禮部尚書李至剛說：“西北諸胡，陛下撫綏，皆以向化，邊境已寧”。朱棣說：“人恆言，以不治治夷狄。夫好善惡惡，人情所同，豈間於華夷?撫之有道，未必不來。虎至暴，撫之能使馴帖，況虜亦飢食渴飲具人心者，何不可馴哉!但有來者，惟推誠待之耳。” 對於來經商者，朱棣主張“寧厚無薄” ，“遠人慕義而來，當加厚撫納，庶見朝廷懷柔之意” 。
西域的土官、頭目，故元官屬則紛紛歸附明朝，不斷來內地通使通貢。朝廷則給以王爵或令其爲都指揮、指揮千百戶、鎮撫，給誥印冠帶以爲臣屬。西域商人也紛紛來內地經商。西域所貢所市之物有玉璞、硼砂、碙砂、文豹、獅子、駱駝、名馬，馬匹是大量的。朝廷給來貢者以宴賞，賜以布匹、綿帛、衣服、瓷器、金銀、鈔幣，所貢之馬按等給直。
爲了西域的經濟發展，如同內地一樣，朝廷還爲其提供種子、農具，幫助其興修水利，使其安居樂業。
(一)哈密 哈密是明朝經營西域的重點。明初，故元肅王忽納失裏尚居哈密。洪武十三年，都督濮英練兵西涼，“出師略地通商旅”，忽納失裏懼，“遣使納款”。洪武十四年哈密回回阿老丁來朝貢，朱元璋遣其往畏吾兒之地招諭諸番。洪武二十四年宋晟充總兵官與都督僉事劉真討哈密，斬豳王別兒怯貼木兒、國公省阿桑兒只等一千四百人，擒其王子別列怯部屬千七百三十人。“番戎懾服，兵威極於西域” 。
永樂初，朱棣遣使臣亦卜拉金等齎敕往哈密撫諭，且許以馬入中國市場 。哈密安克貼木兒遣人貢馬，朱棣命“分別等第”，“計直給賞”，以“厚往薄來”懷柔遠人。“凡進貢回回有馬欲賣者，聽於陝西從便市易”，並“約束軍民勿侵擾之” 。
永樂二年六月，封安克貼木兒爲忠順王，安克貼木兒乃元肅王忽納失裏之弟，忽納失裏卒，嗣爲肅王。安克貼木兒遣使來朝請錫爵。朱棣說：“前代王爵不足再論，但今取其能歸心朝廷而改封之。使守其地，綏撫其民可也。” 遂遣指揮使霍阿魯禿等齎敕封爲忠順王。這樣，哈密改變了故元藩王的名號，正式進入明朝版圖。這是直接與北元爭奪哈密的鬥爭。安克貼木兒被封不足一年，就被“迤北可汗鬼力赤毒死之” 。可見韃靼勢力仍在向西域滲透。朱棣命脫脫嗣位。脫脫爲安克貼木兒兄子，於洪武二十四年宋晟討哈密時俘入中國 。朱棣即位“求得之”，“撫養甚至”，永樂元年送還故地。脫脫嗣立，使哈密與朝廷的關係更密切了。脫脫曾爲其祖母所逐，朱棣以脫脫爲“朝廷所立”，降敕切責其“不顧禮法”，“不知有朝廷” 。哈密顯然受到朝廷的管轄。
永樂四年三月丁巳，設立哈密衛，以其頭目爲指揮、千百戶、鎮撫籌官，給印章，並設王府官。忠順王府設經歷、長史、紀善等官，以漢人庶僚周安。劉行、辜思誠等充任。王府官之設在夷姓諸王中是很特殊的，其制幾同於朱姓諸王。另外，給忠順王以金印，爲其築王城，都與其他羈縻衛所不同 。這既說明朝廷對哈密的重視，又說明其實際控制、管理的程度。哈密衛官員的設置也由朝廷掌握。永樂五年十二月甲午，朱棣敕何福曰：“得奏哈密指揮法都剌欲設把總官一員，以理政務。爾須度其可否，及當委用何人……宜審思熟計，具可否以聞。” 朝廷的法令、詔書都要在哈密頒行 ，幾同內地郡屬。脫脫死後，永樂九年封免力貼木兒爲忠義王。終永樂之世，哈密貢使頻繁往來。
嘉靖時兵部尚書胡世寧說：“昔者太宗文皇帝之立哈密也，因胡元遺孳力能自立而遂立之。借之以虛名，而我享實利者也。” 雖非盡借“虛名”，而明實享其利。明人稱哈密爲“諸番領袖” 。其所處地理位置十分重要，“當西域咽喉”，“天方等三十八國入貢，必取道哈密。”明朝因而利用哈密“譯上諸番貢表，偵察向背” ，“譯文具聞乃發” 。另外，哈密東距肅州、西距土魯番各千五百里，“瓦剌達子在其北百里” ，明朝控制哈密，“一以斷北狄右臂，二以破西戎交黨;外以聯絡戎夷，察其逆順而撫馭之，內以藩屏甘肅，而衛我邊郡” ，對經營西域，進而對遏制瓦剌都發揮着重要作用。
(二)西番罕東、畢裏諸衛 洪武十年六月二十四日，朱元璋曾頒《諭西番罕東畢裏等詔》：
奉天承運的皇帝，教說與西番地面裏應有的土官每知道者，俺將一切強歹的人都拿了，俺大位子裏坐地。有爲諸般上頭，諸處里人都來我行拜，見了俺，與了賞賜名分，教他依舊本地面裏快活去了。似這般呵，已自十年了也。止有西番罕東畢裏巴一撒他每這火人，爲什麼不將差發來，又不與俺馬匹牛羊?今便差人將俺的言語去，開與西番每知道，若將合納的差發認了，送將來時，便不徵他。若不差人將差發來呵，俺著人馬往那裏行也者……有俺如今，掌管着眼前的禍福俚!
作爲一個皇帝，朱元璋柔武兼施，只要他們承認了明朝的統轄權，便“賞賜名分”，“依舊本地裏快活”，否則便出兵征討。
洪武年間逐漸在撒裏維吾兒之地設立了安定(八年初立，十年叛廢，二十九年復立)、阿端(八年置，後廢)、曲先(後併入安定衛)、罕東(三十年立)諸衛。亦曾一度據有赤斤蒙古，並與沙洲通好。
永樂中，對該地區的控制大大加強了。恢復了曲先衛(三年)、阿端衛(四年)，新立了沙州衛、 赤斤蒙古衛(二年置千戶所，八年置衛) 。
(三)別失八里、哈烈、柳城、火州、土魯番、撒馬兒罕諸部，這些部族都與明朝保持了通使通貢的關係。洪武三十五年(建文四年)十二月甲寅，朱棣“遣使■詔諭哈烈、撒馬兒罕等處，並賜酋長織金文綺。遣使■詔諭別失八里王黑的兒火者，並賜之■幣。黑的兒火者，元氏之苗裔也” 。着眼於爭取“元氏苗裔”，以固邊陲。
撒馬兒罕在諸部之西，即當時帖木兒大帝國主帳所在。以其主帖木兒爲元朝駙馬，明人稱之爲駙馬帖木兒。當時帖木兒已定中亞，威德正隆，“受羣臣尊號曰成吉思可汗”，其志不在小。明朝派給事中傅安以威脅利誘說降天山南北，到撒馬兒罕爲其所拘 。帖木兒令人導傅安遍歷諸國數萬裏山川以誇耀其國之廣大 。帖木兒勾結故元宗室完者禿(本雅失裏)欲圖東進。朱元璋怕元朝所留於涼州的大量回回與其串通生事，一次就遣歸撒馬兒罕千二百人 。永樂三年帖木兒與完者禿合謀率二十萬大軍東征。朱棣聞訊令甘肅總兵官宋晟“練士馬，謹斥堠，計糧儲，預爲之備” 。第二年，帖木兒死於東征途中，一場大戰才得以避免。帖木兒帝國陷入分裂之中，力量迅速衰落。其孫哈烈嗣王，與明朝通好。朱棣遣使往祭故王，賜新王及部落銀幣。其後“或比年或間一歲或三歲輒入貢” 。這實際上又是一次與故元殘餘勢力的鬥爭。
明朝永樂時期對西域有着有效的管轄權和廣泛的影響力。部族頭目對朝廷很忠誠。永樂八年五月丁亥，肅州衛寄居回回哈剌馬牙叛，殺守禦都指揮劉秉謙等，踞城，遣人結赤斤沙州哈密爲應援。赤斤蒙古塔力尼說：“爾受大明皇帝厚恩，而忍爲不義!我輩得安居，農具種子皆官給，又爲之疏水道溉田，我食其利。恩德如此，我不能報，而從爾爲逆耶!今伺爾出城，必邀殺爾以報國家。” 永樂三年，哈密忠順王爲韃靼可汗鬼力赤毒死，別失八里則討鬼力赤之罪 。對於各部族之間的糾紛，朝廷也往往出面干涉。永樂五年，沙迷查幹使節來言：“撒馬兒罕本其先世故地，請以兵復之。”朱棣勸他“宜審度而舉事，慎勿輕動以取危辱” 。永樂十四年三月，別失八里與哈烈有隙，各蓄爭鬥之志，朱棣賜璽書諭納黑失只罕並哈烈，“俾各釋怨睦鄰，保其民人，以享太平之福” 。因而，“西域憚天子威靈，鹹修職貢，不敢擅相攻” 。
洪武時期，故元勢力尚殘留於西域，諸土酋每有叛掠。朱元璋往往施之以兵威。永樂時期故元在西域的殘餘勢力不多了，朱棣主要使用勸說、安撫的辦法平息西域的叛亂，不輕易用兵。永樂十一年，老的罕叛入赤斤蒙古，且爲邊患。朱棣命楊榮赴陝西與豐城侯李彬議進兵方略。楊榮還言：“出嘉峪關，千里險厄，乏水草，餉道弗能通，又冱寒，士馬疲瘠，不可輒用兵罷中國。彼小丑當自來歸。”朱棣從其言 。這個決定是明智的。
在與西域的和平往還中，朱棣也有較其父高明之處。朱元璋曾遣使諭別失八里曰：“受天命爲天下大君者，上奉天道，一視同仁，使鉅細諸國，殊方異類之民，鹹躋乎仁壽。而友邦遠國，順天事大，以保國安民……王其益堅事大之誠，通好往來，使命不絕，豈不保封國於悠久乎?”
朱元璋認爲“西方回回商人入中國互市，邊吏未嘗阻絕”，“由是爾諸國商人獲厚利，疆場無憂。是我中國有大惠於爾諸國也” 。這種片面的傲慢的態度，遠不如朱棣的“以不治治夷狄”，“但有來者，推誠待之”。朱元璋聽說西域產一馬甚異，就派使者索取。其酋長靳惜，不得已，乃陰傷其足來獻 。圖小利以失人心，不足效法。朱棣則強調“懷柔遠人，厚往薄來”，優給賞賜，隆禮過之，雖然浪費不貲，但頗收籠絡人心之效。永樂四年十月丁未，回回結牙思進玉碗。朱棣不受，命禮部賜鈔遣回，謂尚書鄭賜說，“此物今府庫有之，但朕自不用”。“虜貪而譎，朕受之，必應厚賚之。將有奇異於此者，繼踵而至矣，何益國事哉” 。朱棣並非輕視玉碗，也不是吝惜賞賜。他能從國家利益着眼，是值得讚許的。
